不同苦味分子激活表達在味蕾上的苦味受體TAS2R46的藝術展示圖（JulieLiu設計繪製）。本文圖片均為上海科技大學圖9月16日，上海科技大學劉志傑和華甜聯合研究團隊在《科學》 (Science)期刊發表研究長文，在馬錢子鹼激活人源苦味受體TAS2R46的結構基礎研究中取得重大原創性突破，在國際上首次揭開了苦味受體的“神秘面紗”。
味覺，是由存在於味蕾中的味覺受體介導產生的，人的味覺由酸、甜、苦、咸和鮮這五種基本味感組成。其中，苦味、甜味和鮮味受體屬於G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR），而酸味和鹹味的感知是通過人體中的另一類膜蛋白——離子通道受體完成的。各種味覺信號分子結合特定受體后啟動胞內信號轉導，從而激活味覺細胞使其分泌ATP。ATP作為一種神經遞質激活感覺神經纖維，經由特定的神經通路傳遞至不同腦區，從而產生不同的味覺感受。由於大多數有毒物質具有苦味，因此苦味受體具有規避有害食物，防止中毒的重要作用。
苦味受體（type 2 bitter taste receptor, TAS2Rs）是味覺系統中比較特殊的一類受體，與其它GPCR的序列同源性低，因此被單獨歸類為class T亞家族。迄今，該受體家族的結構仍未被解析，是GPCR結構生物學研究領域最後一塊未被開墾的處女地。
上科大劉志傑團隊與合作者在過去幾年中聚焦與重大疾病相關的GPCR研究，其中對大麻素受體的系統性研究成果（Hua T., Cell 2016; Hua T., Nature 2017; Li X., Hua T., Cell 2019; Hua T., Li X., Cell 2020）獲得了2021年上海市自然科學一等獎。此外，他們在與免疫及癌症相關的靶點趨化因子受體CXCR2複合物（Liu K., Hua T., Nature 2020），與糖尿病藥物相關靶點GLP1R（Song G., Nature 2017）以及與肥胖症及精神分裂症相關靶點五羥色胺2C複合物（Peng Y., Cell 2018）等研究中也取得多項重要成果。
(A-B)分別與馬錢子鹼(strychnine)結合(A)和Apo狀態(B)的苦味受體TAS2R46與味轉導素嵌合體的複合物電鏡結構；(C)不同狀態下TAS2R46的結構比較以及參與受體激活的關鍵結構域；(D)馬錢子鹼在TAS2R46里的結合口袋和與其相互作用的關鍵氨基酸。此次，劉志傑和華甜研究團隊把研究目標聚焦於苦味受體TAS2R46，它是一個廣譜類苦味感知受體，可以識別多種不同結構類型的苦味分子，包括馬錢子鹼、奎寧、夏至草素等。馬錢子鹼（Strychnine）是從馬錢子中提取的生物鹼分子，具有抗炎鎮痛等藥用效果，但同時也有較大毒性。據報道，馬錢子鹼是苦味受體TAS2R46最強的激動劑之一。除了口腔，苦味受體TAS2R46在呼吸道、腸道、腦和心臟等組織也有顯著表達，被認為是哮喘的潛在藥物靶點。但由於缺乏結構信息，苦味受體TAS2R46的配體識別模式、受體激活及信號轉導機制等仍然未知，這極大限制了人們對苦味受體的功能研究以及相關的藥物研發。
Class T家族苦味受體作為GPCR家族中最後一個未被攻破的堡壘是有原因的，聯合團隊在破解苦味受體TAS2R46結構過程中遇到了前所未有的困難：苦味受體主要表達在味覺細胞表面，以往的GPCR表達技術並不直接適用。經過不斷嘗試，他們獨闢蹊徑地設計了幾種非常規方法克服了TAS2R46受體在昆蟲細胞里表達量低及複合物組裝困難等一系列難題，使用單顆粒冷凍電鏡技術成功解析了馬錢子鹼激活及無配體（apo）兩種狀態下TAS2R46受體與下游信號蛋白複合物的結構，首次揭示了苦味受體獨特的三維結構及調控機制：馬錢子鹼分子結合在TAS2R46的正構口袋中，有意思的是，該口袋呈漏斗狀，保守氨基酸W88充當底座並與TAS2R46中馬錢子鹼的苯環形成π-π相互作用，以實現對多種苦味分子的快速識別。
通過與其它激活態GPCR結構的比較分析，研究團隊發現TAS2R46中存在一種新型激活開關（toggle switch）並且該受體採取了非常獨特的激活模式。同時，TAS2R46構象動態的胞外域表明該受體可能存在多種配體結合模式來實現其廣譜的配體識別能力。更重要的是，研究團隊還意外發現TAS2R46與下游特有的G蛋白味轉導素（gustducin）嵌合體存在預結合（pre-couple）的相互作用模式，這與GPCR先被配體調控后再結合G蛋白的傳統激活模式完全不同。研究團隊認為，由於苦味受體肩負保護人體免於中毒的預警任務，它們必須進化出高效監測食物中的大量味覺分子並迅速將苦味信號傳遞至大腦的能力。苦味受體這種在配體識別、激活及信號傳遞中所採用的刪繁就簡機制很好地體現了生命活動中的大道至簡。
該研究為探索苦味受體的結構和作用機制開創了新途徑，填補了T類GPCR結構的空白，未來還將促進針對苦味受體的化學感知和藥物候選分子的探索。
該論文題為“Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46”。上海科技大學生命科學與技術學院2019級研究生胥維秀為該論文的第一作者；上海科技大學大道書院院長、iHuman 研究所執行所長、生命科學與技術學院教授劉志傑，iHuman 研究所研究員、生命科學與技術學院助理教授華甜為共同通訊作者。上海科技大學為該論文的第一完成單位。