很少有人能想象得到，一個成年人身上的細菌總數，居然有100萬億個。細菌是許多疾病的病原體，以接觸、昆蟲叮咬等方式讓人體感染疾病。同時，細菌也常被人類用於乳酪及酸奶和酒釀的製作，用於部分抗生素的製造等，與人們的日常生活息息相關。因此，了解細菌如何感染人體，進一步對細菌感染行為進行調控至關重要。
光遺傳方法宿主體內控制細菌致病能力示意圖。中國科學院深圳先進技術研究院供圖
6月2日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所金帆團隊與黃術強團隊，關於細菌感染的研究成果以封面文章形式發表於國際學術期刊ACS Synthetic Biology。在這項成果里，研究團隊開發了基於銅綠假單胞菌的新型光敏蛋白YGS24，實現了用光學方法控制細菌對宿主的感染行為。中國科學技術大學博士研究生承心怡、深圳先進院研究助理蒲璐、中國科學技術大學博士研究生付生偉為文章的共同第一作者，研究員金帆和助理研究員楊帥為共同通訊作者。
楊帥說，這一研究實現了對宿主體內細菌致病能力的定量和時間控制，揭示了其局部和系統對宿主健康和死亡的影響。新技術的建立，有望探索和發現致病菌新的致病機理，進而加速相關創新療法的開發。
那麼，細菌是如何感染宿主的？
據金帆介紹，細菌的感染往往呈現急性和慢性兩種感染模式。細菌的不同感染行為，往往會對宿主產生不同的影響。急性感染下，細菌會引起宿主急性的炎症反應，而慢性感染下，細菌往往會形成生物被膜，對抗生素和宿主的免疫系統具有更強的耐受性，往往不易根治。
研究團隊選取了常見的機會性致病菌——銅綠假單胞菌作為研究模型，用來探索調控細菌感染行為的新方式。
“銅綠假單胞菌是一種對人體和動植物均有潛在致病性的革蘭氏陰性菌，它的臨床分離率較高。對於免疫受損的病人、皮膚或黏膜受損的病人來說，銅綠假單胞菌感染具有很高的發病率和致死率。因此，建立新的方法對其致病性進行研究，不僅具有臨床意義，還具有開創性的科學意義。”楊帥說。
據他介紹，有別於傳統利用化學誘導物進行基因表達調控的細菌調控手段，研究團隊利用光遺傳學調控的方式，基於銅綠假單胞菌的GacS蛋白和GacA蛋白組成的雙組分系統，開發了新型光敏蛋白YGS24。
楊帥說，研究團隊以YGS24蛋白取代細菌中原有的GacS蛋白，構建了YGS24-GacA光控系統，對銅綠假單胞菌的感染行為進行精確的光調控。藉助YGS24-GacA光控系統，研究團隊在 “致命麻痹”和“緩慢殺戮”的秀麗隱桿線蟲-銅綠假單胞菌致病模型中，成功實現了細菌對線蟲的致病能力的藍光調控。此外，通過該光控系統，研究團隊利用顯微鏡技術和微流控技術，成功實現了對秀麗隱桿線蟲腸腔內銅綠假單胞菌致病調控迴路的原位光誘導。
“YGS24光敏蛋白的研發，擴充了光遺傳學的工具庫，也是在銅綠假單胞菌中開發的第一個光敏蛋白。它將推動光遺傳學在微生物研究領域的發展，還將在細菌感染行為的相關基礎研究中發揮獨特作用。”楊帥說。
下一步，研究團隊計劃利用該技術，結合線蟲感染實驗，通過光遺傳學方法建立定量關係模型和真實波動環境下的致病感染模型。楊帥說，通過建立更高分辨率的顯微追蹤照明系統，團隊將對線蟲腸道特定部位的細菌進行誘導，研究不同位置的局部感染導致的致病性差異，最終探究新的感染機制和宿主相互作用，為治療銅綠假單胞菌感染提供新的思路。