在過去的幾個月里，追蹤新出現的SARS-CoV-2變種的研究人員開始注意到一些奇怪的事情。沒有一個新的變異體看起來像在接管，而是各種不同的亞變體似乎正在積累相同的突變。這些突變似乎都在以一種方式匯聚，以逃避我們原有的免疫力，最近出現了一項引人注目的研究，推測該病毒有可能完全逃避我們目前的免疫反應。9月，一個詞開始頻繁出現在引用K444T和N460K的RBD突變的編碼對話中。這個詞就是”融合”。
在過去的兩年裡，SARS-CoV-2的演變至少可以說是很奇怪。在整個2020年，專家們經常警告說這種新型冠狀病毒有可能發生變異，但最初，它仍然明顯沒有變化，直到年底出現了三個變種。
阿爾法、貝塔和伽馬都突然出現了。三個不同的品系，在世界的三個不同地區。所有這些都有相對相似的變異。
變化已經開始，在2021年，我們看到一系列的感染波穿過世界，每一個都是由一個新的變體驅動的。這些連續的浪潮中特別不尋常的是，每一個後續的變體都與之前的變體不同。這不是一個單一品系慢慢變異和變化的情況，而是發生了大的進化飛躍，新的品系突然出現了。
自從Omicron在2021年底和2022年初襲擊以來，大流行病的路徑似乎已經改變。Omicron的品系沒有發生大的進化飛躍，而是分裂成幾十個不同的亞型。
Omicron最初出現時有三個相對獨立的分支（BA.1、BA.2和BA.3），但現在這種病毒的特點是有一系列令人頭暈的亞型。而自從最近的BA.5浪潮以來，似乎沒有任何一個亞變體佔主導地位。相反，研究人員正在觀察所有這些不同的亞變體慢慢地開始採取類似的形式，同樣的突變似乎在多個獨立的進化途徑中取得成功。
在進化生物學的世界里，趨同進化理論解釋了完全不相關的生物體如何能夠分別進化出令人難以置信的相似特徵。當面臨相同的選擇壓力時，截然不同的生物體最終往往會有令人着迷的相似之處。
最常被引用的趨同進化的例子之一是鯊魚和海豚身體之間驚人的相似性。這兩種生物沒有共同的祖先，但它們在面臨相同的選擇壓力的基礎上進化成了相似的樣子。
就SARS-CoV-2而言，我們中的許多人可能對有關該病毒獨特的尖峰蛋白的聽聞很熟悉。這是一種高度可識別的蛋白質，已有的被證明成功的疫苗使用它來產生保護性免疫反應。穗狀蛋白的一個部分被稱為受體結合域（RBD）。它位於蛋白質的頂部，幫助病毒附着在人體細胞的某些受體上，這是一個在我們體內感染和複製的關鍵過程。
最初的疫苗使用的是2020年采自武漢的冠狀病毒的一個樣本，它對目前有許多突變的Omicron變體仍然非常有效，因為直到現在，RBD的變化還非常少。
最近的一項研究（可作為預印本，尚未經過同行評審或發表在期刊上）提出了一組引人注目的數據，表明一些新的Omicron亞變體都出現了類似的受體結合域的突變。在給新圖集的一封電子郵件中，該論文的通訊作者曹雲龍解釋說，多個獨立變體的類似突變表明SARS-CoV-2正在成功地找到逃避我們目前免疫的方法。
“RBD收斂進化，意味着最近出現的SARS-CoV-2 Omicron品系所進化的RBD突變在相同的位點（熱點）上收斂，包括R346、K444、V445、G446、N450、L452、N460、F486、F490和R493，”曹解釋說。”看到這種趨同的進化模式將意味着SARS-CoV-2將比以前更頻繁地進化出免疫破壞性的突變，而由此產生的新變體將具有更大的免疫破壞性。”
9月中旬，曹和他的同事們的研究初稿發表在一個預印本服務器上。與此同時，在一個偶然的研究融合案例中，Twitter上的變體追蹤者同時報告了類似的發現。
一位研究人員稱其為”大融合”，因為變體追蹤者不斷報告說在完全不同的子變體中發現了類似的突變。作為聚合進化的一個例子，SARS-CoV-2似乎發現某些突變是普遍成功的。
密蘇里大學的微生物學家馬克-約翰遜（Marc Johnson）是第一批開始用視覺圖表顯示這些趨同進化案例的變種追蹤Twitter研究人員之一。他是少數幾個對開始在世界各地的亞變體中出現的突變完全不感到驚訝的研究人員之一。事實上，他在一年多前就已經看到了完全相同的突變。
在過去的18個月里，約翰遜一直痴迷於追蹤所謂的隱性系。這些是極其罕見的、獨特的SARS-CoV-2形式，具有在任何流通變體中都看不到的大量突變。
這項工作從廢水開始，追蹤世界各地的污水樣本中檢測到的病毒變體的痕迹。目前，約翰遜正在研究的假設是，這些隱秘的品系是長期COVID-19感染的結果，病毒主要在一個人的腸道內持續存在。
“我們認為正在發生的是，有這些病人無法清除感染，”約翰遜在接受《新地圖集》採訪時解釋說。”而這個病毒，因為沒有人與人之間傳播的瓶頸，它只是按下了進化的快進鍵。而且它的進化速度遠遠超過了流傳的品系。”
約翰遜清楚地表示，他不相信這些隱性品系從循環的角度來看有什麼可擔心的。在大多數情況下，他在廢水中撿到的病毒片段是不活躍的。因此，這些隱性品系不太可能成為下一個主要變體的種子。
相反，這些隱性譜系提供了一種完美的突變實驗室，使約翰遜能夠深入了解SARS-CoV-2的潛力。在過去一年半的時間裡，他對每次在循環變體中出現的新突變完全不感到驚訝。
他不僅以前見過去年年底出現在Omicron的突變，而且他一直在等待目前討論的這些新的聚合突變最終出現在流通變體中。
“當Omicron到來時，我就想，檢查，檢查，檢查，再檢查”約翰遜說。”所有的11個都是我以前見過的突變，但是後來我以前經常看到的一些突變沒有出現在Omicron中，有452、460、346–現在終於回升的大突變。所以大約一年來，我一直在說，它什麼時候能接上這另外兩個突變？”
大約在曹發表他的預印本研究的同時，約翰遜在Twitter上發布了一張圖，試圖繪製出最常見的趨同系。幾天之內，一個相對簡單的趨同系的視覺描述已經成為一個萬花筒般的混亂連接。就像你在電影中看到的那些業餘偵探用來連接犯罪線索的針板一樣，Twitter上的變體追蹤者所關注的趨同系正在快速發展。每天都有新的線路被連接起來，因為不同的子變體都匯聚在同一個突變點上。
因此，很明顯，一些不同的SARS-CoV-2亞變體似乎正在向相同的突變匯聚，但這意味着什麼？如果這些特定的突變為病毒提供了生長優勢，幫助它逃過了我們的免疫防禦系統，那是怎麼發生的呢？
這就是曹雲龍及其同事想要回答的問題。在一份被稱為”深度突變掃描實驗”的預印本中，研究人員探測了從經歷了突破性COVID-19感染的疫苗接種者身上分離出來的數千種抗體。
其目的是了解在一個接種過疫苗並隨後感染了Omicron亞變體BA.2或BA.5的人身上存在什麼樣的免疫力。隨着病毒遠離其最初的2020年形式，我們是否同時對其較新的變體產生了免疫力？
曹的研究討論了一個有60年歷史的理論，即免疫“原罪”。早在1960年，一位名叫托馬斯-弗朗西斯的流行病學家正在研究流感流行病的歷史起伏。
弗朗西斯提出，人體第一次接觸一種病原體可以留下永久的免疫印記，或記憶。如果該病原體開始改變其形狀，變得不那麼容易辨認，這種”原罪”會阻礙我們對抗同一病原體的能力。
20世紀60年代以來的後續研究在一定程度上驗證了抗原原罪的觀點。當我們年輕時，我們的免疫系統第一次面對一個新的病原體時，我們的天真B細胞學會了產生正確的尋找和消滅抗體。
這種最初的接觸產生了記憶B細胞。這些免疫細胞可以存在幾十年，在體內巡邏，尋找相同的病原體。這就是我們的免疫系統能夠快速應對未來感染的方式。
但這種技術的問題是，免疫系統傾向於依賴這些記憶B細胞，而不是學習如何在病原體慢慢演變的過程中識別更新的版本。對於免疫系統來說，只要原始印記仍能在一定程度上識別較新的致病性入侵者的形狀，差不多就夠了。
曹研究的一個重要發現是，當一個接種疫苗的人經歷了突破性的Omicron感染時，他們主要招募記憶B細胞來產生抗體。事實上，根據該研究，80%對Omicron突破性感染的B細胞反應是現有疫苗誘導的記憶細胞。
一般來說，這是一件好事。這就是為什麼帶有2020年尖峰蛋白的原始疫苗仍能對Omicron提供良好的保護。這也是為什麼許多經歷過Omicron突破性感染的疫苗接種者可能面臨相對溫和的疾病。但關鍵是它意味着我們的免疫系統可能沒有學會如何識別較新的Omicron亞變體。
“這種[記憶B細胞反應]的優點，以及我們的身體進化成這樣的原因是，當感染Omicron時，我們的身體可以通過記憶B細胞的召回迅速產生針對新抗原的抗體，而不是依靠通過幼稚B細胞的成熟來激發抗體，這很緩慢，”曹解釋道。”然而，糟糕的是，感染Omicron不會非常有效地擴大我們的中和抗體曲目的廣度，因為我們的免疫系統主要是重複使用由[原始]疫苗接種引發的記憶B細胞。”
曹研究的下一部分可能是COVID研究人員中最有爭議的部分，因為更多有誇張傾向的評論家推斷出了世界末日的結果。在這裡，科學家們研究了許多亞變體目前似乎正在匯聚的特定突變。這些突變熱點似乎正在匯聚到冠狀病毒尖峰的RBD上。而這些是我們以前的記憶性B細胞抗體所針對的點，以保護我們免受Omicron的感染。
這就是病毒如何變異以躲避我們的免疫防禦系統。
因此，科學家們開始模擬病毒未來可能採取哪些變異途徑來逃避我們目前的抗體。我們發現在BA.5中僅僅增加六個特定的突變就足以逃避目前大多數RBD抗體。
而且最重要的是，已經檢測到了其中一些突變的幾個亞變體。特別是亞變體BQ.1.1和XBB被發現是最具免疫規避性的，甚至可以躲避Omicron特異性抗體。
從這裡開始會發生什麼是絕對不清楚的。免疫學家Menno van Zelm研究了免疫記憶和抗原原罪的想法。他說，免疫印記是否是一個終生的事情，或者免疫反應是否可以與病毒一起進化，這仍然是一個開放的問題。
“我們已經非常高興地表明，免疫記憶的後效應可以持續很長時間，”范·赫爾姆解釋說。”但它現在可能會咬住我們，多年之後，你的免疫系統仍然有這種記憶，而且這種記憶仍然可以勝過任何新的反應。老實說，我們不知道。而且這可能是一種平衡，對嗎？因為一旦你不再有足夠的反應，就意味着你產生了全新的反應，那麼你的記憶就不會超過競爭。”
van Zelm也清楚地強調我們的免疫反應是複雜和多方面的。曹的研究只關註記憶B細胞和產生的抗體反應。這些免疫反應確實支配着傳播和感染的基本水平，但大量的其他因素影響着我們因感染而變得多麼嚴重的疾病。
“我們有我們的T細胞，”van Zelm補充說，這指的是殺死和清除大多數病原體的主要免疫細胞。”許多人由於接種了疫苗，也被感染了。所以他們的T細胞和B細胞對病毒的其他部分有反應。所以我們並不完全是天真的，就像我們在2020年時那樣。我認為這就是為什麼現在疾病的嚴重程度要低得多的部分原因”。
曹對這些新的聚合亞變體可能導致的疾病嚴重程度的增加更為警惕。他推測，面對這些新的RBD變異，T細胞反應有可能得到維持，因為這些免疫細胞可以針對病毒中尚未變形的更保守的部分。但Cao還推測，未來有可能出現一種完全可以逃避抗體中和的病毒迭代，造成高感染率，並在一些人中產生嚴重的疾病：”T細胞反應可以為防止嚴重癥狀和死亡做出一些貢獻。然而，它們並不能有效地防止感染和傳播；否則，就不會在BA.2之後出現BA.5浪潮。[而且]有可能[新變種]導致更嚴重的癥狀，因為疫苗和之前的感染不會提供體液免疫保護，無論是從記憶B細胞水平還是血清中和。”
研究人員們都統一，目前的變體特異性疫苗可能不是最理想的前進道路，但它們肯定是我們目前擁有的最佳解決方案。儘管有證據表明原始抗原罪，但也有強有力的證據表明加強針對降低嚴重疾病的風險是有益的。
儘管如此，這種大流行病肯定還沒有結束，科學家們仍在競相使疫苗和治療方法領先於病毒的發展方向。van Zelm提出的一個可能繞過原始抗原罪問題的建議是創造一種新的疫苗，旨在逃避當前的記憶性B細胞反應併產生一個全新的免疫印記。：”這可能是值得的，只取蛋白質中新的部分，只用它來接種，這樣你就只產生新的反應。”而這將是你對流行病毒的原始記憶的補充。
而在這些科學家研究下一代治療方法的同時，變異體追蹤者仍在痴迷地跟蹤快速的病毒變異的顆粒細節。
在過去，新的大流行浪潮很容易識別。一個單一的變種出現了，全球的基因組測試迅速顯示它的流行程度在增長。但是現在，隨着Omicron被戲劇性地分割成幾十個亞變體，新的趨勢更難發現。
一些變異體追蹤者最近改變了他們的監視策略，試圖更好地掌握新出現的浪潮。一些人現在不再將他們的系統設置為跟蹤特定的變體，而是將具有趨同突變的變體組合在一起。通過將具有共同突變的變體放入類似的”桶”中，很快就可以看出這些新的SARS-CoV-2變體正在變得普遍。
Cornelius Roemer，一位位於歐洲的病毒進化研究者，一直處於記錄這些新的融合變體的全球增長的最前沿。他的監測顯示，一個亞變體的關鍵RBD突變越多，其增長速度越快。
Roemer的追蹤表明，截至9月底，具有四個關鍵RBD突變的亞變體可能佔新病毒樣本的30%以上。但是再加上兩到三個關鍵的RBD突變，你會看到一些非同尋常的新亞變體（XBB、BQ.1.1或BA.2.3.20）出現並快速增長。
這一切將走向何方，誰也說不準。這些亞變體中的一個會不會像前幾波一樣最終佔主導地位？或者我們將面臨一些人所說的”變體湯”，即幾個類似的亞變體在世界不同地區變得流行？
馬克·約翰遜將目前正在出現的感染浪潮描述為更上升中的潮水，隨着所有這些亞變體都匯聚到相同的突變上，我們將看到病例數量的上升。他說，這種病毒的變異速度”快得令人髮指”。病毒在潛在的變異空間方面仍有很大的移動空間。這是否意味着它變得更嚴重或更不嚴重還不得而知，但由於如此大規模的持續感染使新的突變蓬勃發展，預計在未來會看到大量更多的新品系出現。