西奈山伊坎醫學院的一個研究小組獲得了一種對SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）的生存至關重要的酶的高分辨率晶體結構。這一發現可能有助於開發急需的新的抗病毒藥物，以對抗當前和未來的冠狀病毒。
這種被稱為nsp14的酶包含一個至關重要的區域，即RNA甲基轉移酶結構域。科學界以前曾試圖對其三維晶體結構進行鑒定，但這一區域一直未被發現。發表在9月8日《自然-結構與分子生物學》網絡版上的一篇論文描述了這一創新過程。
高級作者Aneel Aggarwal博士說：“能夠在高分辨率下可視化nsp14的甲基轉移酶域的形狀，使我們對如何設計適合其活性位點的小分子，從而抑制其基本化學成分有了深入的了解。”他是西奈山伊坎醫學院的藥理學教授。“有了這些結構信息，並與藥物化學家和病毒學家合作，我們現在可以設計小分子抑製劑，將其添加到抗病毒藥物家族中，與疫苗攜手對抗SARS-CoV-2。”
針對SARS-CoV-2關鍵酶的處方抗病毒藥物包括針對主要蛋白酶（MPro）酶的Nirmatrelvir，以及針對RNA聚合酶（nsp12）酶的Molnupiravir和瑞德西韋（Remdesivir）。開發針對不同酶活性的新抗病毒藥物的研究一直在世界各地的實驗室中加速進行，而西奈山的發現大大增加了這一努力。
Aggarwal博士說：“推動我們工作的部分原因是在治療艾滋病毒過程中獲得的知識–你通常需要一種‘雞尾酒’抑製劑來對病毒產生最大影響。”
西奈山研究小組實際上開發了三種nsp14的晶體結構，每種結構都有不同的輔助因子。從這些結構中，他們確定了設計抗病毒藥物的最佳支架，用於抑制RNA甲基轉移酶的活動，該酶能夠使病毒生存，而病毒需要這種活動。根據他們的方案，抗病毒藥物將取代天然輔助因子S-腺苷蛋氨酸的位置，從而阻止甲基轉移酶化學反應的發生。研究人員所闡明的晶體結構已向公眾開放。它們現在可以作為全球生物化學家和病毒學家設計這些化合物的指南。
使得這一發現成為可能的是科學家們有能力清除一個障礙，這個障礙在過去曾阻止其他人創建nsp14甲基轉移酶域的三維晶體。“我們採用了一種被稱為融合輔助結晶的方法，”研究主要作者Jithesh Kottur博士解釋說。他是西奈山伊坎醫學院的博士后研究員，也是一名晶體學家和生物化學家。“這涉及到將酶與另一種幫助它結晶的小蛋白質融合。”
Aggarwal博士是一位國際公認的結構生物學家。他強調了他所在領域的研究人員對一種導致全球數百萬人死亡的病毒進行持續調查工作的重要性。他說：“這種病毒進化得如此之快，以至於它可以對現在可用的抗病毒藥物產生抗藥性，這就是我們需要繼續開發新的藥物的原因。由於nsp14在各種冠狀病毒及其變體中的序列高度保守（這意味着它不會發生太大的變異），我們的研究將有助於為現在和未來的冠狀病毒爆發設計廣譜抗病毒藥物。”