簡簡單單，把CAR-T細胞“塗”到腫瘤上增強療效？

將癌症患者體內的免疫T細胞提取出來，通過基因工程的改造，給它們裝上識別癌細胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR），大量擴增后再把細胞輸注回患者體內。裝備了最新武器的T細胞進入血液，流經全身，一旦識別出癌細胞就可以對它們展開無情的攻擊。

這種方法就是近年來備受關注的CAR-T療法。對於白血病、淋巴瘤等血液癌症，已獲批的CAR-T療法已經造福許多患者。然而，對於實體瘤，CAR-T療法的作用還一直很有限。像我們通常所說的腦瘤、肝癌、胃癌等，一般屬於實體瘤，往往位於特定部位，形成緻密腫瘤，不容易被免疫細胞識別，CAR-T細胞很難滲透進去並攻擊癌細胞。

而如果想要強烈激活CAR-T細胞，使之具備足以剷除腫瘤的攻擊力，那麼這些細胞就得長時間接收高濃度的激活信號，處於時刻準備着快速複製並摧毀腫瘤的狀態。由於目前CAR-T療法的主要給藥方法是靜脈注射，這也就意味着，隨着CAR-T細胞進入全身，發動攻擊所需的激活信號——細胞因子也會給全身帶來影響，往往給身體其他部位帶來嚴重的毒副作用。

為了解決這一兩難問題，斯坦福大學的工程師最近開發出了一種巧妙的給葯新方法，可以增強CAR-T細胞的攻擊力，同時在體內更精準地打擊腫瘤，從而提高CAR-T對實體瘤的治療效果。

根據他們發表在Science Advances的論文所描述，研究人員設計了一種具有特殊結構的水凝膠，把CAR-T細胞和刺激性細胞因子臨時性地“包“在一起。利用注射針頭把凝膠“塗”到腫瘤附近，T細胞可以在那裡生長增殖，源源不斷地從凝膠中釋放出來，圍剿癌細胞。

　　▲方法示意圖：通過注射水凝膠同時把CAR-T細胞和細胞因子塗到實體腫瘤旁邊，製造適合T細胞攻擊癌細胞的微環境（圖片來源：參考資料[1]）

這種水凝膠由水和兩種成分組成，一種是植物纖維素製成的聚合物，還有可生物降解的納米顆粒。混合在一起后，這些材料編織成細密的網狀結構，可防止其中微小的細胞因子擴散出去；同時，這種結構的連接又很容易被細胞頂開，CAR-T細胞可以在做好準備後主動衝出去。

該研究的第一作者、博士生 Abigail Grosskopf說：“我認為，這種凝膠的一大好處是它們很容易製作：你把兩種東西混一混，然後注射就行了。”

　　▲水凝膠從針頭注射出來后迅速形成固體狀凝膠，如圖所示的針頭為人體肌肉注射常用規格（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Abigail K。 Grosskopf）

在確定了最適合癌症治療的水凝膠配方后，研究小組在腫瘤小鼠身上進行了測試。皮下移植人髓母細胞瘤（一種惡性腦瘤）的小鼠，在注射了含有CAR-T細胞和細胞因子的水凝膠后，腫瘤在12天後全部消失。

實驗還顯示了這種凝膠的安全性，不會在小鼠體內誘導不良炎症反應，並且材料可以在幾周內完全降解。

　　▲小鼠實驗中，利用水凝膠同時遞送CAR-T細胞和細胞因子，有更好地根除腫瘤效果，優於對照組（包括用靜脈滴注、用生理鹽水替代水凝膠、或是水凝膠內不含細胞因子）（圖片來源：參考資料[1]）

除了把水凝膠直接注射到腫瘤旁邊外，研究人員還試着改為在小鼠沒有腫瘤的身體另一側進行注射。儘管因為距離腫瘤較遠，起效的時間延長了一倍，但研究人員驚訝地發現，腫瘤最終被消滅了！

“我們主要評估了可以注射到其旁邊的那些腫瘤，但很可惜的是，不是體內所有組織的腫瘤都可以近距離注射到，因此能夠通過遠距離注射對腫瘤起效，也就為治療任何數量的實體瘤真正打開了大門。”這項研究的負責人Eric Appel博士指出。研究團隊表示，後續也將繼續探索這種凝膠給藥方法治療遠端腫瘤的能力。

科學家們希望，這種製作簡便的方法可以讓CAR-T細胞在體內更加有效，最終攻下實體瘤這個難題。

參考資料：

[1] ABIGAIL K。 GROSSKOPF et al。， （2022） Delivery of CAR-T cells in a transient injectable stimulatory hydrogel niche improves treatment of solid tumors。 SCIENCE ADVANCES。 DOI： 10.1126/sciadv.abn8264

[2] Stanford engineers develop a simple delivery method that enhances a promising cancer treatment。 Retrieved Apr。 12， 2022 from https://news.stanford.edu/press/view/43266