“我們為什麼還不能治癒癌症？一大原因是我們還沒有完全理解癌症是怎麼發生的。”加州大學舊金山分校的Davide Ruggero教授說道。最近，他的團隊進行了一項新研究，發現一個經典的癌症相關蛋白，居然還有未知的全新重要功能！這項研究作為重要發現，在線發表在了頂尖學術期刊《細胞》上。
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這個經典蛋白就是雌激素受體α（ERα）。這是一類主要位於細胞表面的受體蛋白，一旦結合雌激素，就會轉移到細胞核內部，調控許多基因的表達，促進細胞分裂與增殖。可以想象，這一過程與癌症發生有着千絲萬縷的關係。而實際數據也表明，大約有70%的乳腺癌受ERα驅動。
正是因為ERα在乳腺癌發病中的重要作用，科學家們早已開發出了多款針對性的藥物，並取得了不錯的治療效果。但問題在於，這些療效並不持久。很快，一些乳腺癌會對藥物產生耐受性，讓藥物失效。
這是為什麼呢？研究人員們對ERα進行了更深度的分析，然後發現了一個不可思議的現象——以前人們只知道它能結合DNA，調控基因表達。但沒有人想到，ERα居然還能結合新形成的mRNA！更有意思的是，這兩者的功能看似獨立。ERα能否結合DNA，並不會影響它結合mRNA的能力。
這說明ERα具有一類從未被人發現的全新作用，而它可能是導致癌症的關鍵。隨後的實驗證實了這一點：研究人員們在癌症細胞系中發現，與ERα結合的mRNA，其編碼的蛋白產物多少都與癌症發生有關——有些能抑制細胞凋亡，有些能促進細胞增殖，還有一些能幫助癌細胞逃脫藥物的治療。
“癌細胞會不斷承受壓力，卻會學習如何與壓力共存，”Ruggero教授點評道，“許多能殺死癌細胞的化合物都會在癌細胞中誘導產生壓力，很多癌細胞也會死亡。但一些癌細胞最終會找到方法，應對療法帶來的生存壓力。”
比如在藥物治療或是正常生長環境中，癌細胞內可能具有大量突變，或是缺乏氧氣或營養。但與ERα結合的mRNA，翻譯成的蛋白質有助於細胞應對壓力。換句話說，ERα不僅能促進癌細胞生長，還能增強它們的生存能力。
“雌激素受體有明確的轉錄因子功能，其結合RNA的能力則隱藏在後頭，但它可能偷偷促進癌症發展。”本研究第一作者Yichen Xu博士點評道。
在人類樣本中，這一假設得到了驗證。科學家們從14名乳腺癌患者中分離出了細胞樣本。她們的樣本里都有大量ERα，且ERα結合的mRNA也有所增加，表明可能正在促進癌細胞的生長。
一種叫做tamoxifen的藥物能夠抑制ERα結合DNA的能力，但乳腺癌細胞最終會產生耐藥性。一個關鍵實驗表明如果抑制ERα對mRNA的結合能力，可以恢復tamoxifen的作用，也能讓癌細胞對壓力更為敏感，更容易出現凋亡。
這一發現對乳腺癌的耐葯機理做出了解釋——藥物只抑制了ERα的部分功能，剩下的功能則能協助癌細胞逃脫藥物的攻擊。基於這個研究，科學家們能開發出更好的治療藥物，比如通過蛋白降解的方式徹底摧毀ERα，或是額外抑制它的mRNA結合能力。
我們也期待這些創新療法能早日問世，造福患者。
參考資料：
[1] Yichen Xu et al。， （2021）， ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance， Cell， DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.036
[2] Benita S。 Katzenellenbogen， （2021）， Estrogen receptor gets a grip on RNA， Cell， DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.012
[3] An estrogen receptor that promotes cancer also causes drug resistance， Retrieved September 23， 2021， from https：//www.eurekalert.org/news-releases/929388