40年前，艾滋病首次進入世人的視線。當時的人們或許想不到，最初只在寥寥數人身上出現的罕見疾病，成為已經持續 40 年、深刻影響社會面貌與生活方式的全球性疫情。而在此期間，一系列醫學突破也改變了我們看待艾滋病的方式。可以說，艾滋病的發展史，同樣是一段人類用科學對抗病毒的波折歷史。
撰文 洪藝瑞 吳非
1981年6月5日，美國疾病預防控制中心（CDC）在每周例行的《發病率及死亡率周報》中，發布了一篇有些不同尋常的病例報告。在洛杉磯的3家醫院裡，出現了5例肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia）確診病例。這種因耶氏肺孢子菌感染而引發的罕見疾病，通常出現在嚴重的免疫缺陷者身上。換句話說，健康人群一般不會受感染，更不用說短時間內有多人患病了。但這一次，奇怪的事情出現了。
這5位男性患者（其中兩位當時已經離世）在患病之前，身體都十分健康，而且生活軌跡也沒有明顯的交集。但在他們身上，確實存在一些共同點：他們都是活躍的同性戀人群，而且實驗室檢測顯示，除了耶氏肺孢子菌，他們都感染（或曾經感染）了巨細胞病毒和念珠菌。這些現象說明，他們的免疫系統可能遭遇了重創，而這或許和他們的某些生活方式相關。
就在同一天，紐約的一位皮膚病學家向CDC報告了另一個奇怪的情況：在紐約和加利福尼亞州，分別出現了群聚性的卡波西肉瘤（Kaposi‘s Sarcoma）病例，而這種惡性皮膚腫瘤的發病率通常很低。
看上去，不具有傳染性的腫瘤和耶氏肺孢子菌感染沒有多少相關性，但有兩點引起了人們的警惕：卡波西肉瘤感染同樣與免疫系統的缺陷有關；而且，這些患者也都是男性同性戀人群。
儘管存在一些相似之處，但在當時，醫生們對於這些病例的真正原因卻摸不着頭腦。更令他們意想不到的是，這些病例的出現，只是一場已經持續40年的全球浩劫的開端。
在此之後，這種病因不明，但與免疫系統缺陷相關的神秘疾病不斷蔓延，並且在美國之外的其他國家也陸續出現。人們不清楚在患者身上究竟發生了什麼，也不知道如何挽救他們的生命。
1982年，CDC將這種神秘疾病命名為獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome），簡稱AIDS，也就是我們熟悉的艾滋病。不到一年後，導致艾滋病的致命病原體也終於被找到了。法國巴斯德研究中心的弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西（Francoise Barre-Sinoussi）和呂克·蒙塔尼（Luc Montagnier）首次從一位卡波西肉瘤患者的血液和淋巴樣本中，分離出一種全新的逆轉錄病毒。隨後的進一步研究證實，這種病毒正是艾滋病的罪魁禍首，它也被正式命名為人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）。
陷入困境
發現HIV之後，這種逆轉錄病毒攻陷人體免疫系統的方式最終也水落石出。從HIV感染人體到出現相關癥狀，短則兩年，長則10多年。它們看似與感染者相安無事，但實際上，一場激烈的戰鬥正在體內暗潮湧動。感染初期，由於免疫系統發起猛烈攻擊，HIV的複製受到了抑制。但最終，狡猾多端、複製速度極快的HIV在無數次突變中，還是找到了躲避免疫系統攻擊的方式。當病毒外殼的蛋白突變至免疫系統無法識別時，HIV就能通過大量複製，殺死在免疫系統中充當“指揮官”的輔助性T細胞。隨着輔助性T細胞的大幅減少，殺傷性T細胞和B細胞即使在病原體入侵時，也無法被正常激活。直觀表現就是患者的免疫能力直線下降，肺孢子菌肺炎、卡波西肉瘤等與免疫缺陷有關的致命疾病隨時可能出現。
HIV的發現為巴爾-西諾西和蒙塔尼贏得了包括諾貝爾獎在內的一系列榮譽，但這仍不足以立刻拯救逐年增多的艾滋病患者。直到上世紀90年代初期，無論是對於患者、醫生，還是研究艾滋病的科學家而言，這種疾病如同夢魘。在特效藥物出現之前，艾滋病的致死率一度達到90%，患者出現癥狀后的壽命往往只有1~2年——可以說在那時，艾滋病發病在很大程度上意味着死亡。
1987年，首個抗HIV的藥物齊多夫定（zidovudine，ZDV）獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准，用於救治艾滋病晚期患者。作為一種核苷類逆轉錄酶抑製劑，齊多夫定可以與HIV的逆轉錄酶結合，抑制後者的逆轉錄過程，從而減緩HIV在體內複製的速度。隨後，包括扎西他濱、去羥肌苷在內的數款核苷類逆轉錄酶抑製劑也相繼問世。這類藥物在一開始取得了不錯的療效，但很快人們發現，它們不僅會產生嚴重的副作用，而且單獨使用時，容易引發耐藥性。
此後，一系列基於不同機制的抗HIV藥物陸續出現，而且從齊多夫定與扎西他濱的聯合用藥開始，科學家也開始嘗試兩種藥物的聯合療法。然而，艾滋病治療的窘境依舊，毒性和持久性的問題一直困擾着研究者。
革命性的療法
就這樣，艾滋病藥物的發展似乎陷入了一場惡性循環：新的藥物不斷被批准，儘管初期效果很好，但病人卻又都很快出現耐藥性。直到1996年，一項革命性的突破徹底扭轉了艾滋病治療的局面。
這項突破源於哈佛大學醫學院教授何大一的一項發現。當時，何大一團隊正在研發一種被稱為蛋白酶抑製劑的新型抗HIV藥物。這種藥物能夠靶向HIV的蛋白酶，阻止後者將病毒RNA 表達的無活性蛋白質前體切割成小的活性成分，從而防止病毒繼續感染細胞。他們發現當病人服用這種藥物后，血流中的病毒顆粒每兩天就會被免疫系統清除掉一半。
由於未接受治療的患者體內的病毒數目相當恆定，因此病毒的繁殖速度和人體清除病毒的速度大致相當。何大一團隊通過數學計算得出了驚人的結論：每天人體免疫系統都會清除10億個病毒顆粒，而被感染的細胞又會釋放10億個新的病毒顆粒。
這項發現不僅讓科學家重新思考HIV摧毀免疫系統的機制，也為艾滋病的治療帶來了重要啟發。何大一發現，如果只用一種藥物進行治療，那麼HIV會因為不斷產生新的突變株，最終產生耐藥性。相反，多種藥物協同治療則能改變這一狀況。計算結果表明，為了逃脫三種不同藥物的協同作用，HIV需要同時發生三重突變，而這種情況發生的概率僅為千萬分之一——幾乎不可能出現。這種聯合用藥的思路便是“雞尾酒療法”（cocktail therapy）的雛形。
在嘗試了多種藥物組合之後，1996年，他們證明雞尾酒療法可以有效減少患者體內的HIV數目，並且效果可維持至少一年。雞尾酒療法的推廣也使得自1981年以來，艾滋病新增病例數第一次下降。
在第一種雞尾酒療法問世之後，科學家又研發出了更多的艾滋病藥物和聯合用藥方案。截至目前，至少有 25 種艾滋病藥物已獲准上市。將這些藥物正確地搭配起來使用，往往能使血漿中的病毒數量降低到檢測不到的水平。可以說，雞尾酒療法讓艾滋病從一種高致死率的疾病變成為一種可控的慢性病，極大地延長了艾滋病患者的壽命。
從“柏林患者”到“倫敦患者”
在艾滋病逐漸變得可控、可治之後，能否徹底治癒艾滋病，就成了不少研究者追求的下一個目標。
2008年，一則爆炸性的消息從國際艾滋病大會傳遍了全世界：首個被治癒的艾滋病患者出現了。這位“柏林患者”同時患有艾滋病和白血病。由於白血病複發，身處生死邊緣的他不得已接受了危險的幹細胞移植。而醫生團隊選擇的移植供體，攜帶了兩個CCR5Δ32突變拷貝。絕大多數HIV入侵人體細胞時，需要結合細胞表面的CCR5受體。而CCR5Δ32突變會導致CCR5蛋白缺失，從而阻止絕大多數HIV的攻擊。
2009年，“柏林患者”的病例正式發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。在接受移植后，他不再接受抗HIV治療，但直到去年因白血病再度複發去世，他的體內都一直沒有檢測出HIV。10年後，另一位“倫敦病人”也在接受幹細胞移植后，體內長期未檢測出HIV，這也是第二位被治癒的艾滋病患者。
不過需要指出的是，無論“柏林患者”還是“倫敦患者”都只是特殊的個案，他們採用的療法並不具備普適性。畢竟，幹細胞移植本身就有很高的風險，而這兩位患者接受移植也不是因為艾滋病，而是為了治療白血病。不過，這些成功的案例為進一步的治療提供了啟發：基於CCR5，或許我們能開發出治癒HIV感染的新療法。
屢敗屢戰的疫苗
相比於進展不斷的艾滋病治療領域，艾滋病疫苗的研發卻讓人樂觀不起來。事實上，在上世紀80年代HIV被發現時，科學家們一度樂觀地認為，如同天花、脊髓灰質炎等疾病，艾滋病疫苗也有望在不久后問世，控制甚至徹底消滅這種新型疾病。很快，大量資金湧入艾滋病疫苗的研發工作，這些採取了不同路線的研發工作一度被寄予厚望。但在短短几年間，這一切都相繼化為泡影。
2003年，FDA正式叫停了AIDSVAX疫苗的臨床試驗。這款疫苗由美國VaxGen公司研發，是首個進入大規模臨床試驗階段的艾滋病疫苗。在為期5年的臨床試驗中，AIDSVAX疫苗對於預防艾滋病，或是延緩疾病進程均沒有展現出任何效果。
更慘重的打擊還在後面。僅僅2年後，美國默沙東公司研發的重組腺病毒載體疫苗MRKAd5的II期臨床試驗也被叫停。與試圖誘發人體抗體反應的AIDSVAX不同，MRKAd5的策略是激活人體的殺傷性T細胞——這樣接種者即使被HIV感染，也能始終將病毒數量控制在極低的水平。在之前的靈長類動物實驗中，這種疫苗效果出眾。但在人體臨床試驗中，MRKAd5不僅沒能降低感染率，還增加了部分接種者被感染的風險。
隨着唯一一項超萬人的艾滋病疫苗實驗在2009年宣告失敗，艾滋病疫苗研發迎來了寒冬。科學家們意識到，我們對於HIV作用機制的理解還不夠深入，這可能是疫苗研發屢屢失敗的真正原因。因此，一些研究機構相繼將用於疫苗研發的經費轉向HIV的基礎研究。
直到現在，艾滋病疫苗似乎依舊遙不可及。就在去年，最新的一項艾滋病疫苗臨床試驗再次折戟——在這項代號為HVTN 702的臨床試驗中，實驗組的感染人數甚至超過了對照組。不過值得欣慰的是，即使疫苗遙遙無期，但我們已經可以通過其他方法有效預防艾滋病。
終結艾滋病大流行？
當何大一提出雞尾酒療法時，他或許沒有想到的是，這種療法不僅能用於治療，還在預防艾滋病傳播方面也有出色的效果。2011年，一項研究對1763對夫妻進行了調查，每對夫妻中只有一方攜帶HIV。結果發現當夫妻中的HIV攜帶者接受雞尾酒療法后，HIV傳播率下降了96%，並且這種效果可持續4年以上。這一里程碑式的實驗正式建立了“治療即預防”的概念。
另一個重大進展則來自一類被稱為 “暴露前預防用藥”（pre-exposure prophylaxis， PrEP）的藥物。多項研究表明，尚未感染HIV但處於高風險狀態的人群，只需要每天服用含有恩曲他濱和替諾福韋酯，就可以有效預防艾滋病，保護效力達到95%。相比起每日三次、服用方法複雜的雞尾酒療法，PrEP簡便而有效，它擁有結束艾滋病大流行的強大力量。
即使是已經暴露於HIV病毒后，也仍然有相應的預防措施。如果能夠在與病毒接觸72小時內，接受為期4周的“暴露后預防用藥”（post-exposure prophylaxis，PEP）療法，那麼感染HIV的風險將下降超過80%。
因此，你或許會感到驚訝：為什麼有了這些干預措施，我們卻仍然處於艾滋病大流行中？根據聯合國艾滋病聯合規劃署的調查，2020年全球共有3760萬人感染艾滋病，新增HIV感染人數達到150萬，69萬人因艾滋病而死。美國過敏和傳染病研究所所長、免疫學家安東尼·福奇（Anthony Fauci）就曾在2016年發表題為《別找借口，我們已經有能力結束艾滋病大流行》的文章，呼籲社會各界關注艾滋病。“要結束這場大流行，我們缺乏的不是前沿的科學進展，而是這些工具的大規模使用。”福奇寫道。
福奇的說法絕非誇大事實，在CDC發表於2015年的一項研究中，他們就發現美國有120萬人屬於HIV感染高風險人群，但卻僅有不到5%的人接受了PrEP治療。更難以置信的是，在基層醫療體系中，1/3的醫護人員都不知道PrEP的存在。
這或許與PrEP高昂的費用有關。由美國吉利德科學公司研發的Truvada是目前唯一受批准可以用於艾滋病預防的藥物，其價格高達每年2萬美元（約合13萬人民幣）。而艾滋病的平均治療費用更為昂貴，每年需要5萬美元（約合32萬人民幣）。
艾滋病大流行仍然存在的另一個原因，可能是HIV檢測的普及程度不足。根據聯合國艾滋病署的數據，2020年全球3760萬HIV感染者中，16%（約600萬人）還不知道自己攜帶了HIV。“如果我們能夠找出所有被感染的人，讓他們接受持續有效的護理和治療，那麼我們就可以將每年新增病例數減少90%。”福奇在談到美國艾滋病疫情時說道。
而如今國際社會正在努力改變這一局面。截至2020年，總統艾滋病緊急救援計劃在18年中已經累計為5000萬人提供了HIV檢測服務，為近1720萬人提供了逆轉錄病毒治療。成立於2002年的“抗擊艾滋病、結核病和瘧疾全球基金”每年投資超過40億美元，用於支持全球100多個國家的抗擊艾滋病行動。聯合國艾滋病署致力於在全球範圍內消除艾滋病，他們在聯合國可持續發展目標中指出，預計在2030年前，達到“95-95-95”的目標，即95%的HIV攜帶者能夠確診，95%的確診患者能夠接受治療，95%接受治療的患者體內HIV複製明顯得到抑制。
正如福奇所說，要想結束艾滋病大流行，我們應該從傳染病和全球公共衛生的角度給予更多關註：“40年前，我們可以說是因為我們能力有限，所以沒能夠迅速意識到艾滋病的嚴重性；但今天，我們已經有了結束這場噩夢的工具。我們必須抓住機會，否則歷史將給予我們最嚴酷的審判。”