一項新研究揭示了非編碼突變和癌症風險之間的神秘聯繫，指出了潛在的藥物目標，以降低出生時有特定基因突變的人的風險。
人類基因組的許多非編碼區已被證明在調節基因活性方面具有重要功能，可根據需要增加或降低基因活性。這給癌症研究人員帶來了新的挑戰：如果編碼區的突變導致細胞產生有缺陷的蛋白質，那麼非編碼區的突變有什麼影響？基因組腹地–沒有基因的地方–的突變怎麼會導致癌症？
鑒於非編碼區涉及基因調控，研究人員自然推測這些區域的突變會以促進癌症的方式破壞基因功能。然而，一項又一項的研究表明，情況並非如此，非編碼突變的生物效應仍是一個謎。
丹娜法伯癌症研究院的研究人員在最近發表在《自然-遺傳學》雜誌上的一篇論文中提供了一個解釋。他們通過做相當於局部思考的科學工作實現了這一目標：他們將其研究限制在發生非編碼突變的特定DNA序列上。他們發現，在研究的絕大多數情況下，這種突變具有表觀遺傳的影響，改變了特定區域的DNA包裹的緊密程度。這反過來又影響了特定區域與DNA其他部分或某些蛋白質的結合程度，所有這些都可能改變癌症相關基因的活性。
該研究首次展示了一種廣泛的生物機制，非編碼突變可能影響癌症風險。它還為治療鋪平了道路，通過阻斷該系統，可能會減少高危人群中某些癌症的形成機會。
哈瓦德醫學院助理教授Alexander Gusev博士說：”研究已經確定了整個基因組中可能涉及癌症的大量突變，我們的研究發現了該生物學的一個重要部分。”他與丹娜法伯癌症研究院、Eli和Edythe L. Broad研究所和布列根和婦女醫院的研究人員共同撰寫了該論文。
變異是否會改變表達？
為了確定增加一個人患癌症風險的遺傳性或種系突變，研究人員進行了所謂的全基因組關聯研究（GWASs）。在這些研究中，研究人員收集數萬或數十萬人的血液樣本，並掃描他們的基因組，以尋找在癌症患者中比沒有患病的人更常見的突變或其他變化。
這種測試已經產生了數以千計的這種突變，但其中只有一小部分是在基因組的編碼部分，相對容易與癌症掛鈎。乳腺癌就是一個例子。Gusev說：“已經發現了300多個與該疾病風險增加有關的突變。其中不到10%實際上是在基因內。其餘的都在‘沙漠’區域，而且還不清楚它們是如何影響疾病風險的。”
為了嘗試建立這種聯繫，研究人員收集了兩組數據：一是顯示特定類型癌症突變的GWAS數據；二是關於該癌症類型的另一個基因組特徵的數據–例如某些基因的活動水平異常高或異常低。通過尋找這些數據集之間的重疊區域，在一個稱為共定位的過程中，研究人員可以確定突變是否與這些基因的活性上升或下降相對應。如果存在這種關係，它將有助於解釋非編碼突變如何導致癌症。
然而，儘管對這種類型的研究進行了大量的投資，但結點研究發現的這種對應關係非常少。“GWASs確定的大量突變被發現根本沒有協同基因，”Gusev說。“在大多數情況下，與癌症風險相關的非編碼突變與公共數據集中記錄的基因表達（活動）的變化並不重疊。”
隨着這條路線看起來越來越沒有啟發性，Gusev 和Grishin 嘗試了另一種更基本的方法。他們沒有從非編碼突變可能影響基因表達的前提開始，而是詢問它們如何改變它們的家庭環境–它們是否影響它們附近的DNA。
“我們假設，如果你看一下這些突變對當地表觀遺傳學的影響–具體來說，它們是否導致附近的DNA更緊密或更鬆散地纏繞–我們將能夠檢測到在基於表達的研究中不明顯的變化，”Gusev說。
Gusev表示：“如果一個突變對疾病有影響，這種影響可能太微妙，無法在基因表達水平上捕捉到，但可能不會太微妙，無法在局部表觀遺傳學水平上捕捉到–在突變周圍發生了什麼。”
這就好比以前的研究試圖了解加利福尼亞的一場大火如何影響科羅拉多州的天氣，而Gusev和Grishin則想看看它對火災發生地的山坡的影響。
為了做到這一點，他們進行了不同類型的疊加研究。他們採用了關於癌症相關突變的GWAS數據和七種常見類型癌症的表觀遺傳學變化數據，並研究了它們是否–以及在哪裡–有交集。
結果與同位素研究的結果形成了鮮明的對比。“我們發現，雖然大多數非編碼突變對基因表達沒有影響，但它們中的大多數確實對局部表觀遺傳調節有影響，”Gusev說。“我們現在對絕大多數癌症風險突變如何與癌症有潛在聯繫有了基本的生物學解釋，而以前並不知道這種機制。”
利用這種方法，研究人員創建了一個突變數據庫，這些突變現在可以通過一個已知的生物機制與癌症風險聯繫起來。該數據庫可以作為研究藥物的一個起點，通過針對該機制，可以降低個人患某些癌症的風險。
Gusev說：“例如，如果我們知道某種轉錄因子（一種參與開啟和關閉基因的蛋白質）與這些癌症相關的突變之一結合，我們也許能夠開發出針對該因子的藥物，有可能減少出生時帶有該突變的人感染癌症的可能性。”