大腦衰老可逆轉 注入年輕腦脊液“返老還童”法登上 Nature

“老嘍,記不住嘍。”隨着年齡的不斷增長,不少人都會發出這樣的感嘆 —— 記憶力逐漸下降。那麼是否存在一種方法,可以讓這種自然現象“逆天改命”呢?Nature 說:有的。

斯坦福大學在 Nature 最新發表的一項研究發現:

年輕小鼠腦脊液(CSF)注射到老年小鼠的大腦中,它的記憶力居然提升了!

大腦衰老可逆轉 注入年輕腦脊液“返老還童”法登上 Nature

具體來說,40% 的老年小鼠在植入“小鮮肉”們的腦脊液幾周后,還能回想起之前體驗過的應激實驗。

相比之下的對照組,那一波老年小鼠的這個數據僅為 18%。(這過程,頗有一種“吸星大法”的感覺了)

研究人員認為,這種直接灌注年輕腦脊液的方法,能提高老年小鼠神經元的傳導性,從而改善記憶的形成和回憶過程。

對此,波士頓兒童醫院專家、哈佛醫學院神經病學家 Maria Lehtinen 表示:

這是第一個證明注射腦脊液能真正改善認知功能的研究,所以這項研究是一個里程碑。

它所開闢的新方向令人非常興奮,我們可以將腦脊液作為一種治療方法來應對各種疾病。

也有網友認為,這將是“阿茲海默症的希望”。

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“吸”年輕的腦脊液,大腦“返老還童”

不難看出,在斯坦福這次的研究中,腦脊液是佩戴主角光環的關鍵點。

它是一種無色透明的液體,主要存在於我們的腦室和蛛網膜下腔:

大腦衰老可逆轉 注入年輕腦脊液“返老還童”法登上 Nature

腦脊液包圍並支持着整個腦及脊髓,對外傷起一定的保護作用;還起着身體其它部位淋巴液所起的作用 —— 清除代謝產物及炎性滲出物。

研究人員就是基於此,展開了讓衰老大腦“返老還童”的實驗。

首先登場的是“老年團”——18 只 20 個月大的小鼠。

團隊先給每一個“老年團”成員的腳上來 3 次輕微的電擊,電擊的同時還會伴隨幾次閃光和聲音。這樣做的目的,是讓它們能夠形成一段特殊的記憶,也就是電擊的痛覺和外界刺激(閃光、聲音)建立聯繫。

然後登場的是“小鮮肉團”—— 年僅 10 周大的小鼠。研究人員將“小鮮肉”們麻醉過後,從它們的大腦中提取腦脊液,一次大約 10 微升,這個容量大概是一滴血的十分之一。

當團隊收集夠了大約 90 微升的腦脊液后,便把它們放到一個特定的容器中,並且植入到 8 只“老年團”小鼠的後背。

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容器中“小鮮肉”的腦脊液,會在 7 天時間裡,會通過一個小管慢慢進入到“老年團”小鼠的大腦中。

而另外 10 只“老年團”小鼠作為對照組,則是在相同實驗條件下,注入人工腦脊液。接下來,就是見證奇迹的時刻。

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再過了 12 天(距接受刺激記憶三周)之後,研究人員讓“老年團”再次去面對外部刺激。也就是當時電擊時所伴隨的閃光和聲音,以此來觀察它們是否會想起那段“痛的記憶”。

結果顯示,近 40%“吸”了年輕腦脊液的老年小鼠,在受到外部刺激時會出現恐懼等應激反應。

與之相反的是,在注入人工腦脊液的老年小鼠中,僅有 18% 會產生“痛的記憶”。

因此,研究人員認為,年輕的腦脊液會可以恢復一些衰老大腦的能力。正如這項研究的合著者、斯坦福大學的神經學家 Tony Wyss-Coray 所說:

這項研究更廣泛的含義是,衰老的大腦仍然是可塑的,並且有辦法改善它們的功能。

為什麼會這樣?

為了探尋為什麼年輕腦脊液會影響記憶力,研究人員對老年小鼠的海馬體進行了分析。

結果發現,在注射年輕腦脊液 6 天後,老年小鼠海馬體中的少突膠質細胞 (Oligodendrocyte)基因表達明顯增加。

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少突膠質細胞是一種會在神經元末梢產生髓鞘的細胞。產生的髓鞘富含脂肪和蛋白質,可以將神經元軸突包裹起來。

簡單來說,它可以類比為電線外部的絕緣層。

作用也與之相似,主要是為了保證內部神經元之間的信息傳輸更加通暢。

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更進一步來看,少突膠質前體細胞的增殖與少突膠質細胞前體細胞(OPC)有關。

研究人員發現,注入年輕腦脊液后,老年小鼠海馬體中的少突膠質前體細胞增加了 1 倍多。在細胞增多 3 周后,髓鞘也隨之增加。

這表明,年輕腦脊液是通過調節少突膠質細胞來改善老年小鼠記憶力的。

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▲ OPC 定量分析及實驗圖片(f 中箭頭所指為增殖的 OPC)

(YM-CSF 代表注入年輕腦脊液組,aCSF 為對照)

為了明確背後機制,團隊進一步研究了被年輕小鼠腦脊液激活的信號轉導通路。

結果表明,在注入年輕腦脊液后,基因表達中增量最明顯的是血清應答因子(SRF),它編碼一種啟動細胞增殖和分化的轉錄因子。

通過在培養皿中將年輕腦脊液注入到 OPC 中,研究人員發現 6 小時后,SRF 表達恢復到基線水平,與細胞周期和增殖相關的下游靶點發生上調。

由此,實驗證明年輕腦脊液激活了老年小鼠體內的 SRF 通道。

與此同時,研究人員還發現,成纖維細胞生長因子 FGF17 是 SRF 信號轉導的候選因子。

在向普通老年小鼠腦脊液中加入 FGF17 后,發現它能誘導 OPC 增殖,小鼠的記憶也會有所改善。並且在用年輕腦脊液處理過的 OPC 中,加入 FGF17 的抑製劑時,OPC 增殖也會受到影響。

以上多種實驗均指出,FGF17 是在衰老的大腦中恢復少突膠質細胞功能的關鍵靶點。

波士頓兒童醫院的專家 Miriam Zawadzki 和 Maria K. Lehtinen 在《Nature》發文點評了這項研究。

他們表示,這項研究對在腦脊液中加入藥物治療疾病有所啟發,尤其是治療衰老引起的疾病。

為讓大腦“重返青春”,科學家們腦洞大開

此項研究由 Wyss-Coray 教授領銜。

大腦衰老可逆轉 注入年輕腦脊液“返老還童”法登上 Nature

他是斯坦福大學神經科學方面的專家,1992 年博士畢業於瑞士伯尼爾大學免疫學。他領導實驗室的研究方向主要有大腦老化、神經退化,重點關注與年齡相關的認知能力下降、阿爾茲海默症問題。

此前,他們曾發現將年輕小鼠的血液輸送給老年小鼠后,後者的大腦會恢復活力,這項研究曾登上《Nature Medicine》。並找到了其中發揮關鍵作用的蛋白 VCAM1,如果阻斷 VCAM1 的表達,就能讓老年小鼠的學習記憶能力有所恢復。

後面,Wyss-Coray 教授還進一步發現,人類臍帶血也能讓老年小鼠的大腦“重返青春”。

當然,除了 Wyss-Coray 教授團隊,全球還有不少科學家都在讓大腦“重返青春”這件事兒上,腦洞大開。去年,《Nature Aging》上一篇研究表明,移植糞便里的菌群,也能讓衰老大腦逆轉。

來自艾爾蘭科克大學的研究人員表示,通過把年輕小鼠糞便中濾出的微生物,飼管餵給老年小鼠后,老年小鼠隨衰老而出現的一些免疫變化發生了逆轉。

這些變化包括外周血液中免疫細胞的增多,以及海馬體中的小膠質細胞回到了年輕時的形態。

另一邊,波士頓大學的科學家則招募了年輕人、老年人各 42 名進行試驗。他們發現,短暫的腦部電刺激或可逆轉老年人大腦中由衰老造成的一部分影響。

One More Thing

值得一提的是,Wyss-Coray 教授的相關研究,啟發了此前備受爭議的人類換血試驗。也就是那場著名的“硅谷富豪換血”。

2016 年,由美國公司 Ambrosia 主導,全世界首個利用年輕人的血液“治療”衰老的臨床試驗開展。Ambrosia 聯合創始人 Karmazin 表示,他正是被 Wyss-Coray 教授的研究所啟發,才發起了這項臨床試驗。

據報道,當時這項研究共招募了 600 名 35 歲以上的志願者,研究人員將在 2 天內給每名志願者輸入 1.5 升健康年輕人的血液。前來參加試驗的志願者,每人還需支付高達 8000 美元的相關費用…… 顯然是富人的遊戲了。

當時爆料美國著名企業家與風險資本家、PayPal 聯合創始人彼得・蒂爾(Peter Thiel)對此事表現出極大的興趣。

不過話說回來,這類“返老還童”的研究的確在推進過程中,的確更容易引發倫理方面的討論。

對此,你怎麼看呢?

論文地址:

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04722-0