當降臨人世不到1年的嬰兒被診斷出嚴重威脅生命的癌症，對於整個家庭，無疑是一個晴天霹靂。但令人費解的是，其中一些患兒的病症會出現神奇的變化：在不接受治療的情況下，他們體內的腫瘤也會自行消失。
這些孩子患上的，是一種極為兇險而常見的腫瘤——神經母細胞瘤。這是嬰幼兒中最常見的顱外實體腫瘤，在癌症導致的嬰幼兒病例中，有15%都是神經母細胞瘤導致的。
這類腫瘤的來源要追溯到胚胎髮育期，形成於未分化的交感神經節細胞。因此，在腎上腺、脊柱、頸部、胸部和腹部這些有交感神經節的部位，神經母細胞瘤都有可能出現。隨後，腫瘤可以轉移至身體多個部位，並發展出對化療的耐藥性。
▲侵襲性的神經母細胞瘤細胞在組織中聚集（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Frank Westermann/DKFZ）
結果就是，對於相當一部分高危的神經母細胞瘤患兒，即使接受高強度治療，但也難以長期有效地控制腫瘤。很多孩子還沒來得及感受世界的美好，就被癌症奪走了生命。
然而，在神經母細胞瘤患兒中，卻有一小部分幸運兒。他們即使不接受任何治療，腫瘤竟然也會自行消失。為什麼同樣是神經母細胞瘤，在不同患兒身上的差異會如此巨大？
在一項發表於《自然·癌症》的研究中，來自德國癌症研究中心（DKFZ）等機構的科學家向這個問題發起了挑戰。他們發現，一種氨基酸的缺失或許能解釋這些患兒癌細胞的消失。
這項發現要從一種近期備受關注的癌基因家族成員——MYCN基因說起。最近有研究指出，作為疾病發展方向的調控因素，MYCN基因決定了前體細胞是否會發展成為成熟的神經細胞，或是演變為惡性的神經母細胞瘤。
惡性神經母細胞瘤的基因組中，攜帶了數百個活躍的MYCN基因的拷貝，其高度活躍導致了癌細胞代謝的大幅轉變。但問題在於，這種基因到底給癌細胞帶來了怎樣的好處？如果能終止MYCN基因的作用過程，那麼癌症的進程是否也能得到遏制？
基於這樣的思路，研究團隊對MYCN基因在神經母細胞瘤中的作用進行了研究。他們發現，MYCN高度活躍的神經母細胞瘤細胞對半胱氨酸有着格外旺盛的需求。
對於大多數細胞，半胱氨酸都是蛋白質和脂質的重要構造單元。而快速增殖的癌細胞顯然需要這些蛋白質與脂質來生產新細胞。
另一方面，癌細胞也需要半胱氨酸來保護自己，清除高度活躍的代謝產生的大量過氧化物毒素。而當神經母細胞瘤細胞缺乏半胱氨酸時，它們會通過兩種途徑來獲取：使用宿主攝入的氨基酸，或是利用甲硫氨酸，通過另一條合成路徑來生產半胱氨酸。
神經母細胞瘤細胞對半胱氨酸的依賴，讓研究團隊想到：如果人為剝奪了半胱氨酸，在MYCN驅動的腫瘤細胞內部，過氧化物毒素將開始積累，導致細胞鐵死亡。因此，半胱氨酸或許就是惡性神經母細胞瘤的阿喀琉斯之踵。
為了驗證這樣的猜想，在小鼠實驗中，研究團隊阻斷了半胱氨酸的攝入與合成途徑，並且讓一類用於消耗過氧化物的酶失活。這時，由於過氧化物的大量積累，癌細胞就能通過鐵死亡啟動自我毀滅程序，腫瘤也隨之縮小。
這項研究首次在患癌小鼠體內證實，鐵死亡可以用於殺死高度侵襲性的神經母細胞瘤細胞。
同樣是這個過程，或許解釋了部分神經母細胞瘤患兒癌細胞的自行消失。“在生命的第一年，細胞獲取的半胱氨酸通常較少。因此，當這些細胞開始不受控地分裂，它們的半胱氨酸儲庫很快清空，因此鐵死亡也就啟動了。”論文共同通訊作者Hamed Alborzinia博士解釋道。一些MYCN不活躍的神經母細胞瘤無法擺脫自我清除的結局，在半胱氨酸缺失到一定階段時死去。
而對於那些MYCN基因高度活躍的高風險患者，這項研究為半胱氨酸攝入、生產與消耗的平衡提供了新的理解，也為更多研究者提供了啟動癌細胞自我銷毀過程的新思路。我們期待通過未來的臨床試驗，這一過程將真正用於治療神經母細胞瘤患兒，讓那些不幸的患兒健康成長、感受世界的美好。
參考資料：
[1] Alborzinia， H。， Flórez， A.F。， Kreth， S。 et al。 MYCN mediates cysteine addiction and sensitizes neuroblastoma to ferroptosis。 Nat Cancer 3， 471–485 （2022）。 https://doi.org/10.1038/s43018-022-00355-4
[2] Tumors on withdrawal： Amino acid deficiency shrinks childhood tumors。 Retrieved Apr 28th， 2022 from https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2022/dkfz-pm-22-27-Tumors-on-withdrawal-Amino-acid-deficiency-shrinks-childhood-tumors.php
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