人體由萬億級數量的細胞組成，但無論細胞的形態如何，執行着怎樣的功能，它們都有着一個共同的特徵，一個由雙層磷脂形成的保護性膜結構，其也被稱作細胞質膜。質膜可以保護細胞免受環境影響，並且充當細胞內外物質交換的守門人。當質膜承受的壓力過大，無論是缺氧、營養匱乏或藥物影響，質膜都會產生損傷從而導致細胞死亡。
癌細胞也同樣依賴完整且功能完備的質膜生存，作為滅癌主力軍的免疫細胞非常清楚這一點。比如細胞毒性T淋巴細胞（CTL）對處理癌細胞質膜有着獨特的手段：分泌兩種蛋白來破壞質膜和促進癌細胞死亡。
CTL分泌的穿孔素和顆粒酶是可以合作產生細胞毒性的毒素蛋白。穿孔素能夠在質膜上形成孔洞，顆粒酶可以充當蛋白水解酶的作用，從孔洞進入癌細胞誘導細胞產生程序性死亡。
然而，逃避細胞死亡是癌細胞特有的標誌之一。儘管CTL的策略是完備的，但癌細胞卻仍然在一些人身上發展起來。《科學》的新研究發現，癌細胞並不會在CTL的攻勢下乖乖投降，它們是可以對CTL的行為發起反擊的。
藉助高分辨率成像和活細胞功能分析，來自美國基因工程技術公司基因泰克（Genetech）的研究團隊發現，癌細胞產生的內體蛋白分選轉運蛋白（ESCRT）能夠用來防禦CTL兩種蛋白的進攻。它能夠修復穿孔素在質膜上產生的孔洞，以此來拖延顆粒酶進入細胞內部的時間，甚至完全阻止它們進入。
根據他們的觀察，穿孔素釋放后，有大量的ESCRT被精確地招募到了CTL的結合位點上。這說明癌細胞是非常有目的性地對CTL開展防禦措施。
▲CTL攻擊癌細胞時的實時畫面，玫瑰色代表了它們正在分泌毒性蛋白（圖片來源：參考資料[1]，credit：Alex Ritter）
ESCRT其實在正常的細胞中也會發揮作用，但通常都是參與調節細胞死亡過程的。由於質膜隨時可能會經歷各種壓力損傷，因此ESCRT就充當著保護和修復質膜的角色。
它們能夠及時抑制質膜損傷帶來的細胞凋亡，挽救正常細胞。如果ESCRT相關信號通路持續受到抑制，細胞也是會死亡的。
只是在癌細胞中，這種天然挽救策略成了它們保命的法寶。研究者藉助CRISPR技術敲除了癌細胞中ESCRT通路的Chmp4b基因，這樣ESCRT的部分功能會缺失，而這些癌細胞可以更容易地被CTL給殺死，它們對CTL攻擊的敏感性顯著上升。
荷蘭拉德堡德大學醫學教授Peter Friedl沒有參與此項研究，但他指出新研究創新地藉助成像技術和分子干預揭示了穿孔素和質膜修復的一個關鍵機制。
“ESCRT可能能成為免疫療法改進的一種潛在目標，根據他們的研究，僅僅調整了ESCRT的功能，就使得免疫細胞的腫瘤殺傷效率提升了2-3倍，” Friedl教授表示，“干擾ESCRT的功能，很可能可以成為一種新型靶向療法，增強CTL造成損傷的能力。”
參考資料：
[1] Preventing Attacked Cancer Cells from Repairing Membranes May Enhance Immunotherapy。 Retrieved Apr 24th， 2022 from https://www.genengnews.com/topics/cancer/preventing-attacked-cancer-cells-from-repairing-membranes-may-enhance-immunotherapy/
[2] Plasma membrane repair protects tumor cells against killer T cell assault。 Retrieved Apr 24th， 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/949943
[3] ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack。 Science （2022）， DOI： 10.1126/science.abl3855