這項關鍵成果，使輝瑞的新冠特效藥銷售額7倍於默沙東。自疫情爆發以來，全球尋求治療新冠藥物的步伐幾乎與新冠本身的傳播速度一樣快。眾多研究人員已經發現了一系列可以抑制病毒發展的藥物，其中，輝瑞的一種名叫Paxlovid的特效藥似乎有望佔據最龍頭的地位。
不過，有趣的是，這個被輝瑞用來打敗了競爭對手的藥物，正來自其最大的競爭對手——默沙東。默沙東曾在幾十年前開發了一種對抗丙型肝炎的特效藥——波普瑞韋（Boceprevir）。
研究人員發現，來自波普瑞韋的片段至少佔Paxlovid抗新冠能力的20%，而它所屬的一個更大的分子結構的關鍵專利目前仍然屬於默沙東。
與850億美元的疫苗市場擦肩而過
自從波普瑞韋上市以來，很多實驗室都注意到了它的潛力。這是一種蛋白酶抑製劑，默沙東此前以Victrelis的品牌銷售這種藥物。
然而，在其他開發人員過去兩年開始尋找與它結構類似但化合物來生產新冠特效藥之時，默沙東卻選擇了袖手旁觀。
當競爭對手都從這種藥物結構中獲利之時，默沙東公司卻錯過了它，這使得默沙東在新冠研發中徒勞無功的故事性更上一層樓——作為全球的大型製藥商，默沙東與賽諾菲、葛蘭素史克三家葯企在新冠以來仍未設計出可用的新冠疫苗。而根據分析，這一市場價值高達850億美元。
僅輝瑞一家公司，就預計2022年在新冠相關產品中將獲得310億美元的收入。
據市場研究機構Airfinity預計，今年Paxlovid銷售額將增加約170億美元，而默沙東公司的抗新冠藥物莫諾匹拉韋（molnupiravir）卻預計僅能實現約25億美元的營收。
莫諾匹拉韋
最近，默沙東在2月3日將其莫諾匹拉韋的銷售額預測上限下調至60億美元，低於其早先70億美元的預測上限。
據彭博報道，一位發言人稱默沙東將持有波普瑞韋的專利直到2024年過期。在本次疫情的早期，默沙東的研究人員曾篩選過包括波普瑞韋在內的藥物庫，但當時的研究表明，該藥物對新冠的效力不足。
該發言人稱，要想對新冠產生有效的抗病毒作用，波普瑞韋的使用量將遠遠大於其處方劑量，否則就必須與其他藥物聯合使用才能起到治療效果。
這一評估結果，直接導致默沙東與這一寶藏特效藥擦肩而過，而等到發現時，這個寶藏已經被輝瑞搶走。
正確的分子需要正確地使用
默沙東的處境在藥物研發史上並不罕見。
製藥公司通常都擁有數百萬的化合物可供使用，但最大的困難是將這些分子與正確的疾病進行匹配。佛羅里達大學從事藥物再利用研究的專家Ashley Brown說，其他實驗室或公司經常會在化合物擁有者之前，發現正確的匹配方式。
當你看到一種化合物已經經過特定病毒測試，那麼就可以買下它，並在其他疾病上進行自己的嘗試。
默沙東並未說明它為什麼沒有像輝瑞一樣為波普瑞韋找到一種正確的使用方法，也沒有直接說明它是否會將大分子的專利應用到波普瑞韋身上。
來自羅格斯大學的法學教授Michael Carrier表示，這很大程度上要取決於默沙東的專利是如何編寫的，以及專利中如何描述輝瑞公司用到的藥物成分。
關鍵的問題是：波普瑞韋到底受不受默沙東的專利保護。如果專利不涵蓋，輝瑞公司就可以自由使用。
不過，就算波普瑞韋受默沙東的專利保護，兩家公司仍然可能私下達成和解，且不告知公眾。
默沙東為抗擊新冠作出的努力
作為抗擊傳染病領域的長期龍頭，默沙東公司在疫情開始時，通過與“曲速行動”（Operation Warp Speed）的首席科學家Moncef Slaoui合作，向新冠發起衝擊。
Slaoui推動了默沙東與OncoImmune公司的合作，後者是一家開發抗炎症藥物的小公司，主要針對新冠引起的嚴重癥狀。
2020年時，默沙東用4.25億美元收購了OncoImmune，同時政府同意支付3.56億美元，用於購買名為MK-7110的實驗藥物。
幾個月之後，監管機構表示，現有數據表明這種實驗藥物很難被清除，於是默沙東叫停了這項行動，此時已經花費了2.07億美元的研發費用。
這次失敗之後，默沙東就將主要精力用於與另一個合作夥伴Ridgeback Biotherapeutics LP共同研發莫諾匹拉韋（molnupiravir）。
病毒傳染人體后，會在體內進行大量複製，而這種藥物主要通過誘導正在複製中的遺傳缺陷來對抗病毒。
但同時，突變也常常發生在複製的過程中，所以這種機制引起了大眾對於引發耐藥性病毒變異以及損傷兒童DNA的擔憂。
此外，在高危感染者中，莫諾匹拉韋的有效性只有大約30%，而與之形成對比的是，Paxlovid的有效性高達90%。
在美國衛生研究院的用藥指南中，莫諾匹拉韋是新冠門診治療中最後的選擇——僅在其他包括Paxlovid、葛蘭素的sotrovimab等藥物之後使用，或者直接不用。
拒絕使用波普瑞韋
丙型肝炎和新冠病毒都是RNA病毒，使用相似的蛋白酶來分解蛋白質以複製自身。
荷蘭格羅寧根大學的藥物設計師Alex Domling說，他首先開始尋找可以用於治療新冠的藥物，並申請使用波普瑞韋的專利。羅格斯大學、斯坦福大學和亞利桑那大學的獨立實驗室，都參與了調研，但默沙東對此表示反對。對此，這位藥物設計師表示：
原以為他們會投入其中的，所以我很驚訝。
當時世界各地的實驗室仍繼續將波普瑞韋視作進入利潤豐厚的新冠特效藥市場的重要可選路徑，Domling表示這種化合物仍然具有相當的潛力。
波普瑞韋的故事開始於1990年代初期，當時研究人員正在尋找治療丙型肝炎的方法。
67歲的Njoroge是先靈葆雅公司——這家公司在2009年被默沙東以400億美元的價格收購了——的科學家，他已經在尋找抗癌藥物方面獲得了一些成功，於是先靈公司派他尋找治療這種新型肝病的新方法。
Njoroge決定開始尋找阻斷蛋白酶的方法，這種酶對於病毒繁殖至關重要，而且與其他病毒蛋白不同，它不會進化太多——這意味着抑製劑可以保留對抗變體的能力。
他仔細檢查了蛋白酶與人體細胞蛋白如何進行互鎖，並發現，如果能夠在抑製劑中替換一個關鍵部分，就能夠讓這種互鎖繼續進行。
替代部分是一種包含氨基酸脯氨酸的修飾環結構，這種結構提高了藥物的穩定性，防止其被輕易分解，並使其能夠以更小的形式被使用——這就是Njoroge尋找的關鍵部分。
Njoroge表示：
它提高了藥物的效力，使得分子能夠像藥物一樣進入細胞，且仍然具有葯代動力學所要求的活性分子量。
這一發現，讓Njoroge獲得了2012年美國化學學會頒發的獎項。
被放棄的方法得到新生
然後新冠就來了。
前述的佛羅里達大學專家Brown說，輝瑞已經擁有一種靶向冠狀病毒的蛋白酶抑製劑。但默沙東公司必須在波普瑞韋的基礎上做更多的工作，才能生產出新冠特效藥。
輝瑞並不是從波普瑞韋開始的，他們首先掌握了可以結合併抑制病毒酶的活性位點。
輝瑞也在其一份聲明中表示，Paxlovid是從2020年開始的藥物發現過程中的產物。該藥物類似於默沙東的結構與其他成分相結合：
但比波普瑞韋強數百倍。
斯坦福的藥物研究院Michael Lin表示，他閱讀過Njoroge的所有論文。脯氨酸環是一項關鍵創新，使腸道等細胞和組織對藥物的反應性大大降低，這就是波普瑞韋（與現在的Paxlovid）可以用作口服藥而不用輸液的主要原因。
Lin同樣表示，輝瑞公司雖然為生產Paxlovid作出了重要貢獻，但仍低估了波普瑞韋在其中的貢獻。
要說這完全來源於輝瑞內部，而沒有借鑒外部力量，是不可能的。脯氨酸環是從波普瑞韋上逐字複製的。