加州大學聖迭戈分校研究人員進行的新模擬揭示了脂蛋白相關磷脂酶A2的作用機制和底物特異性，這是心血管疾病的一個生物標記。膜相關蛋白在各種細胞過程中發揮着重要作用，然而人們對膜相關機制知之甚少。脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）就是這樣一種在心血管健康中具有重要作用的蛋白質，但它在磷脂膜上的作用機制卻不為人知。
為了解決這個問題，加州大學聖迭戈分校醫學院的研究人員使用最先進的實驗和計算工具，準確地顯示了該酶如何與膜互動並提取其特定的底物。
這些發現於2022年1月3日發表在《美國國家科學院院刊》的在線期刊上。
Lp-PLA2對血液中的脂蛋白起作用，包括像低密度和高密度脂蛋白等常見形式。這些脂蛋白顆粒是由圍繞着一滴脂肪和膽固醇酯的球形磷脂層組成的。隨着時間的推移，這個外層的磷脂會被氧化，吸引自由基並進一步氧化，從而導致斑塊堆積和心血管疾病。
Lp-PLA2從脂蛋白膜上提取這些氧化的磷脂，並釋放出它們的脂肪酸以進一步代謝。了解這一過程的確切運作方式為治療心血管疾病創造了新的機會。
該研究的資深作者、加州大學聖迭戈分校醫學院藥理學、化學和生物化學特聘教授Edward A. Dennis博士說：“我非常高興，我們能夠比以往更深入地了解這種酶的工作原理。利用脂質組學和計算分子動力學模擬的最新進展，我們得到了一張勝過千言萬語的圖片。我們現在有了顯示這種酶在原子水平上如何工作的短片，這應該有助於我們找出激活或滅活這種酶的方法，因為這是健康所必需的。”
這種先進的方法揭示了一個特定的肽區域，該區域由兩個α-螺旋組成，並與一個環路相連，作為通往該酶活性部位的“大門”。通常情況下，這個“門”處於 “關閉”狀態，但當Lp-PLA2與磷脂膜結合時，它發生了一種異生構象變化，打開了“門”並增加了活性部位的體積。
由第一作者Varnavas D. Mouchlis博士領導的Dennis團隊還展示了Lp-PLA2對哪些氧化磷脂底物具有最大的“親和力”。他們進一步確定了一個與已知藥物抑製劑結合口袋不同的結合口袋，這可能成為未來治療藥物的一個新目標。
這項研究是Dennis實驗室為建立一個關於磷脂酶功能的統一理論而開展的一系列工作中的最新一項。該研究小組以前曾提出過這種膜促進的PLA2酶的異生調節的概念，但在此之前只研究了在磷脂雙層上發揮作用的酶（如在細胞和細胞內細胞器上看到的）。這項研究證實，類似的機制可用於促進磷脂酶在磷脂單層上的作用，如脂蛋白上的作用。
“PLA2酶在炎症、消化、大腦健康等方面具有各種重要的功能，所以看到這麼多種類的酶都顯示出類似的行動策略是令人驚訝的，”Dennis說。“我們研究這個超家族的酶已經有近50年了，所以最終對它們的工作方式有了這種完整的了解，這真的很令人滿意，整個領域都在進步。”