在過去的兩個世紀里，醫療和公共衛生領域取得了無與倫比的進步，從巴斯德到輝瑞製藥公司，都告訴我們要對奇迹保持期待
當路易斯·巴斯德的人生來到第57個年頭時，他已經成為那個時代最受尊敬的科學家了，此時的他即將迎來一項新的突破。
他一直在研究雞霍亂，在製備致病細菌的過程中，他不小心將培養液遺留在實驗室，放了一整個夏天。
到了秋天，當巴斯德回來時，他無意中發現了之前的實驗。於是，研究繼續進行，他給一群雞注射了這些培養了許久的細菌。出乎意料的是，這些雞並沒有染上重病，反而康復了。巴斯德認為舊的培養液已經不能用了，於是又做了一次嘗試，給同一批雞和一組新的雞注射了新的細菌。
然後，有趣的事情發生了。新的雞死了，但之前注射了舊培養液的雞再次存活了下來。為什麼這些雞還能活下來？這違背了所有合理的預期。在得知實驗結果后，巴斯德突然頓悟；根據傳聞，他曾驚呼：“你沒看到嗎，這些禽類已經接種了疫苗！”
至少在18世紀晚期，當愛德華·詹納意識到牛痘可以對天花這種毀滅性疾病產生免疫力時，疫苗就已經為人所知。人們也早就知道了如何接種疫苗。但是在巴斯德之前，沒有人從這些方法出發，總結出基本的醫學原理。巴斯德看到了壞掉的培養液、牛痘和免疫力之間的聯繫。儘管所有人都知道疫苗，但在這個時候，只有他取得了決定性的突破。“命運只眷顧有準備的人”是巴斯德最著名的格言之一，但很少有人能像他那樣準備充分。
疫苗最初的發現是很偶然的，但滿懷激情的巴斯德在許多無眠的夜晚之後，看到了指導這一過程的可能性。在炭疽熱的實驗中，他和他的團隊意識到，弱化版的炭疽菌產生的後代也是弱化的。1881年2月，他在法蘭西自然科學院公布了他的研究結果：炭疽病，這種可怕的牲畜疾病，《聖經》中發生於埃及的瘟疫之一，既是可以控制的，也是可以戰勝的。
從炭疽疫苗開始，巴斯德又繼續開發了一種抗狂犬病疫苗，這對他個人而言具有十分重要的意義：他記得童年時有一頭患狂犬病的狼曾在家鄉肆虐，造成8人死亡。為了開發這種疫苗，巴斯德需要面對作用時間更長、更難發現的微生物：病毒。即便如此，巴斯德還是找到了一種建立免疫力的方法，儘管無法直接看到狂犬病毒。在第一次試驗中，他為一個被狂犬咬傷的阿爾薩斯小男孩約瑟夫·梅斯特接種了疫苗。相對於原先的計劃，以人體作為實驗對象很是超前，但隨着男孩病情的不斷加重，情況的發展讓巴斯德下了決心。
當然，這仍然是相當可怕的風險。但巴斯德知道，如果什麼都不做，那就等於判了死刑。他曾推測，在大約一個月的潛伏期之前，疫苗就會發揮作用。要做到這一點，他需要在出現任何癥狀之前就注射病毒。懷着忐忑不安的心情，巴斯德開始注射小劑量的狂犬病毒疫苗；他完全清楚情況可能會變得更糟。不過，在經過12輪注射和數周的不眠之夜之後，巴斯德成功了。
如果是巴斯德只開發了疫苗，我們仍然會銘記他是一位醫學科學的巨人。然而，疫苗只是一系列突破的頂點；沒有這些突破，現代世界將是不可想象的。
疾病背後的微生物理論、巴氏消毒法、對敗血症和臨床清潔的理解、應用於狂犬病和炭疽病的疫苗接種技術，以及對無數微生物及其相互作用的認識，所有這些，代表了巴斯德一個又一個突破性的成就。他所留下的這些遺產，形成於斯巴達式的條件下，從簡陋的實驗設備中獲得，在實際問題和科學理論之間來回拉鋸。但毫無疑問，這些偉大的思想改變了人類知識、醫學、健康甚至道德的邊界。
巴斯德的例子，證明了一個我們習慣的模式：巨大的進步提高了我們的知識和技術水平，開啟了一個良性循環。但另一方面，知識和技術總是在與它們所面臨的問題進行軍備競賽。巴斯德為我們提供了極為重要的範例。
不過，今天世界上有多少像巴斯德這樣的人物？換言之，在從事醫學或微生物學研究工作的人當中，有哪些人的工作具有或可能產生與巴斯德同等的影響？一種觀點認為，巴斯德處在一個時代的開端，新思想的產生正變得越來越快。而另一種觀點認為：沒錯，新的思想確實在加速產生，但其中能與巴斯德的成就相提並論的卻越來越少。對今天的人們來說，思考可能比以往簡單得多，但提出真正偉大的思想仍然是巨大的挑戰，一如既往。
預期壽命的放緩
從19世紀晚期到現在，人類的預期壽命經歷了革命性的提高，並在醫學科學和公共衛生方面取得了一系列驚人的進步。第一種真正的現代藥物產品是灑爾佛散（Salvarsan，又稱砷凡納明），基於一種合成於1907年的化合物，能夠有效地治療一種古老的性傳染病——梅毒。35年後，一項更大的突破出現了：青霉素的發現揭開了抗生素和大規模藥物開發的時代。
有史以來，醫療能力的階段性變化第一次變得有規律可循，甚至是在預料之中。我們進入了醫學的“黃金時代”。用作家兼醫生謝默斯·奧馬洪尼的話來說，“在歷史上的大部分時間裡，醫學的力量都非常有限，但突然間卻產生了不可思議的奇迹效果。從20世紀30年代中期到80年代中期，有一個大約50年的黃金時代，期間幾乎任何事情都是可能的。”多虧了這一時期的醫學發現，我們得以殺死細菌，進行體外循環心臟手術，實現器官移植和體外生育，用藥物調節懷孕，甚至通過重症監護讓瀕臨死亡的人活下來。我們可以消除——或至少控制——從脊髓灰質炎到天花等眾多疾病。
與此同時，歷史上大部分時間都幾乎停滯不前的人類預期壽命得到了改善。醫學進步發揮了重要作用，但另一個重要的觀念——公共衛生政策——也出現了。大規模改善公共衛生是關鍵所在，特別是城市衛生基礎設施的建立。私人室內廁所越來越普及。交通工具從馬車向汽車的轉變，讓馬和它們的糞便遠離了街道。醫院的數量成倍增加，而且更加清潔。醫生們的知識水平越來越高，藥物開始進入市場，像罐頭食品這樣受到監管、保質期更長的物品改變了人們的消費模式。更好的公共衛生設施、住房、營養水平，以及更清潔的城市和醫院，更健全的醫療保健制度，加上更安全的街道：這樣的變化是非同尋常的。
在整個20世紀的下半葉，人類的預期壽命繼續提高，儘管速度明顯減慢。以往的醫學成果都集中在拯救年輕人，深刻且幸福地改變了家庭生活。隨着時間的推移，醫學條件的改善轉向了老年人。到2000年，人均預期壽命提高的速度大約降低了一半，但仍在提高。直到現在，情況又有了變化。
在英國、美國、法國、德國和其他地方，我們已經看到了一些初步跡象：由於種種複雜的原因，人均預期壽命開始停滯不前。事實上，美國的人均預期壽命在2015年至2020年期間持續下降，是自1915年至1918年（第一次世界大戰和西班牙流感大流行期間）以來的最大降幅。在英國，人均預期壽命從2011年開始出現明顯的放緩，從2015年起沒有任何增長。可以說，英國人正在經歷二戰以來最緩慢的人均預期壽命增長。新冠病毒的影響無疑會進一步下調這些數字。在醫學前沿，巴斯德式的突破似乎出現了某些問題。藥物不起作用了，至少不像以前那樣。
醫學領域的“愛隆定律”
藥物的開發似乎遵循着所謂的“愛隆定律”（Eroom’s Law）。簡而言之，每10億美元所研發的批准藥物數量每隔9年就會減半。70多年來，這種模式基本上一直保持不變。自1950年以來，研發新葯的成本至少增長了80倍。美國塔夫茨大學的一項研究表明，從1975年到2009年，美國食品和藥物管理局（FDA）批准一種藥物的開發成本至少增長了13倍。到2000年代中期，這一數字為13億美元。相比之下，在20世紀60年代，每一種藥物的研發成本約為500萬美元。至少在新冠疫情之前，藥物開發的時間線仍在延長。愛隆定律顯示，研發新葯需要越來越多的投入和資金。在醫藥領域取得突破的難度呈現上升趨勢。
“愛隆”並不是某個人的名字。這個定律名稱其實是把摩爾定律（Moore’s Law）倒過來拼寫而得。摩爾定律是指芯片上的晶體管數量每兩年就會翻一番，從而推動計算能力呈指數級增長。如果說有什麼能代表技術樂觀主義的話，那就是摩爾定律。與此同時，作為製藥行業的深層模式，愛隆定律正好相反。醫學進展沒有複雜化，也沒有變得更容易，但遇到的挑戰卻往往如此。
即使在20世紀80年代，新葯也很稀缺。自那之後，人們有一種越來越強烈的感覺，那就是“黃金時代”已經結束，而我們所處的時代，再次引用謝默斯·奧馬洪尼的話，是“一個期望沒有得到滿足和不切實際的時代，一個失望的時代”。藥物開發主要集中在兩個領域：一個是罕見病，另一個是慢性病，比如高血壓。二者都能提供穩定的、可預測的回報。嚴重但常見的疾病已經消退，而普通感冒等疾病帶來的挑戰依然存在。與此同時，製藥研究有持續虧損的趨勢，這對人類的未來而言可不是一個好兆頭。
一切都非常奇怪。這違背了基本的常識，即大規模的研發活動應該會帶來大規模的回報增長。在潛在科學和技術工具已經取得無數進展的背景下，這種趨勢依然存在。在20世紀80年代和90年代，每個化學家可以合成的類藥物分子數量增加了800倍。分子文庫——藥物研究的基本構件——獲得了極大的擴充。從20世紀70年代開始，DNA測序效率已經提高了10億倍以上。計算機藥物設計等新領域在功能上越來越強大，為這些進步提供了支持。如今，與健康相關的研究支出占所有研發支出的25%，而在20世紀60年代，這一比例僅為7%。從表面上看，科學、技術和經濟都暗示着新藥物的開發應該加速，並且變得更便宜。
愛隆定律與始於巴斯德的模式相悖，表明我們面臨一個日益嚴峻，並且與預期壽命提高放緩密切相關的挑戰。每一年，我們都需要更多的資金、研究人員、時間和精力來實現醫學突破。我們每個人，包括我們的家人和朋友，以及我們的基本生活質量都受到了影響。當輪到我們，或輪到我們所愛的人，躺在醫院病床上的時候，這些問題就會變得無比現實。對醫學進步如此不平衡的理解從來沒有像現在這樣重要過。
本文改編自邁克爾·巴斯卡爾的書《人類前沿：大思想在小思維時代的未來》（Human Frontiers： The Future of Big Ideas in an Age of Small Thinking）
與癌症的抗爭
與癌症的鬥爭是最真實的例子。在發達國家，50%的人在其一生中會被診斷患上癌症；在世界範圍內，每年有超過1700萬患者被確診癌症，到2040年，這一數字預計將上升到2750萬。儘管如此，直到最近，我們對腫瘤只有三種主要的治療方法——手術、放療和化療，在本質上與切割、燒灼和毒殺無異。許多昂貴的藥品都有不良記錄。發表在《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）上的一項研究得出結論，在英國國家醫療服務體系（NHS）的特殊資金池資助的47種藥物中，只有18種藥物能夠提高存活率，而且只能增加3個月的存活時間；其餘的藥物基本上沒什麼效果，還會帶來一系列副作用。
不過，也有讓人充滿希望的消息。我們或許已經有了一個以“免疫療法”的形式出現，並足以載入教科書的偉大理念：這種療法有望徹底改變“對抗癌症的戰爭”。一些研究人員甚至將其與青霉素的發現相提並論，認為這是一個將永遠改變該領域的轉折點，將改變無數人的生活。
免疫療法基於對免疫系統分子生物學的複雜理解，以T細胞——白細胞的一種——為主要目標。在過去30年中，研究人員已經意識到，腫瘤會利用免疫系統自身的安全機制來對付T細胞。本質上，腫瘤欺騙了身體，使自己不會受到攻擊。如果科學家們能夠抑制腫瘤的欺騙手段，T細胞（和其他免疫細胞）就可以毫無阻礙地投入戰鬥。另一種技術是採集人體的T細胞樣本，對其進行重新設計，使其具有攻擊特定個體腫瘤的能力，然後將其導入患者體內——這些細胞被稱為CAR-Ts（嵌合抗原受體修飾T細胞）。這些技術也擁有巨大的前景。
2018年，諾貝爾生理及醫學獎頒給了免疫療法的兩位先驅，詹姆斯·艾利森和本庶佑。無獨有偶，美國前總統吉米·卡特在2015年宣布，他接受了癌症免疫療法的實驗性治療，並最終戰勝了這一疾病。免疫療法的出現表明，我們正沿着問題階梯向上移動，有望最終解決了更加複雜、生物學上更加變化多樣的疾病，而那些較為簡單的疾病，已經在之前被“解決”了。
然而，這裡有一個“但是”。在外界看來，免疫療法似乎是一個了不起的突破，但事實上，事情要複雜得多，也困難得多。免疫療法經歷了漫長而艱難的孕育期，目前仍在持續掙扎，顯示了如今想要提出偉大思想所要面臨的挑戰。我們或許能實現最終的目標，但這條路比任何人想象的都要漫長和艱難。
幾十年來，癌症免疫療法一直被認為是死胡同。儘管早在19世紀末的紐約，就有人首次提出了這種療法，但關於它的故事充滿了無數被錯失的機會和未被採納的線索。大多數科學家認為免疫系統對抗癌症的想法是荒謬的，他們不相信癌細胞會被免疫系統視為外來入侵者。
儘管如此，研究工作仍在繼續。錯誤的開始是很常見的。有一個例子是，1980年的《時代》雜誌上發表了一篇頭條新聞，宣稱一種尚未被證實的免疫療法堪稱“治療癌症的青霉素”。然而，該療法後來未能達到宣傳中炒作的效果，使人們對其基本原理的信心發生了動搖。儘管有一些令人震驚的數據，但試驗結果參差不齊。資助者希望獲得明確的結果。甚至那些真正相信免疫療法的人也開始感到疑惑。
與此同時，與癌症相關的研究激增，耗費了大量資金。在過去的50年裡，可能沒有任何一個領域的研究能與之相比。1971年，時任美國總統理查德·尼克松簽署了《國家癌症法案》（National cancer Act）發起了一場“對抗癌症的戰爭”。當他發起這場醫學的“十字軍東征”時，人們曾以為治癒癌症很容易實現；這是繼兒童白血病成功治療之後的又一個深層次進步循環模式。研究人員甚至認為，這場“戰爭”可能會在1976年打完，正好趕上美國建國200周年。
然而，儘管在醫療保健方面有所改善，但在醫學“黃金時代”出現的那種大規模跨越發展並沒有發生。這並不是要貶低研究人員及其機構的傑出工作；相反，這凸顯了他們面臨的巨大挑戰。
要想取得突破，首先需要在對癌症和免疫的理解上取得重大進展，還需要美國國家衛生研究院提供數十億美元的資助。FDA在1992年批准了第一種免疫療法，但即使在那時，這還是屬於邊緣醫學的範疇。在了解基本機制之前，沒有一家製藥公司願意承擔可以預計的風險。免疫療法的記錄不足，以及大型製藥公司規避風險的態度，都意味着獲得臨床試驗的批準是巨大的挑戰。儘管美國國立衛生研究院和其他機構繼續為免疫療法提供邊緣資金，但其他研究路徑得到了優先考慮。
關鍵在於，與其他成功的故事一樣，免疫療法的突破並不是突然就實現的。比如mRNA疫苗的開發就花了幾十年才走出死胡同，期間也錯失過良機，充滿了失敗的職業生涯，並且一直在科學的邊緣徘徊；更不用說，這些研究總體上都需要投入無比巨大的研究資金和人力。把免疫療法與巴斯德取得的成就比較一下，後者只需要一個基礎的實驗室，和幾個助手一起工作。亞歷山大·弗萊明、霍華德·弗洛里和恩斯特·柴恩在研究青霉素時，則需要一個大學院系和一個研究型醫院；相比之下，癌症研究需要成千上萬的研究人員，在世界最前沿的生物醫學研究中心努力工作。
我們還沒到成功的那一步。該領域的研究者提到，免疫療法的臨床試驗結果參差不齊：這種療法似乎只對某些癌症和患者有效，但對其他的無效。在第一線工作的醫生往往沒有藥品開發公司那麼興奮。儘管截至2019年，有超過2000種免疫療法處於試驗或臨床前階段，但這種數量的激增產生了一個新問題：市場上並沒有足夠的空間來容納所有這些療法，這股投資熱潮可能再次變成泡沫。此外，免疫療法的價格是天文數字：最知名的療法通常要花費數十萬美元。諾華製藥集團的CAR-T治療成本為每位患者47.5萬美元；在中短期內，它能否成為一種廣泛的治療方法還有待商榷。的確，免疫療法意義重大，是一場對癌症的進攻，也是醫學的前沿。但是，如果假裝沒有問題，忽視開發過程中的磨耗，我們就無法認識到當今的醫學突破會如何發生。
癌症免疫療法的出現確實很鼓舞人心，受到了廣泛歡迎。但這並不違背巴斯德的模式，而是描述了這種模式；這也不是“如何取得突破的問題”的例外，而是其中的一部分。
在過去的兩個世紀里，醫療和公共衛生領域取得了無與倫比的進步，從巴斯德到輝瑞製藥公司，都告訴我們要對奇迹保持期待。然而，悄悄地，這些奇迹開始變得越來越具有挑戰性。這並不是在詆毀巴斯德這樣的人物，或者他們所面臨的極端困難。畢竟，在面對無知、資源匱乏、工具簡陋和缺乏理論指導的情況下，他可以說比以前和以後的任何人都走得更遠、更快。這正是問題的關鍵。在今天世界的某個地方，還有另一個巴斯德；可能是很多很多的巴斯德。但是，儘管他們擁有更好的條件、更大的團隊、更多的知識和更先進的工具，但很難想象他們單獨就能產生同樣的影響。
愛隆定律絕不是孤例。在我們所處的世界，此前遺留的問題和新產生的問題都更加嚴重。在某種程度上，人們的努力遇到了如何取得突破的問題；對於偉大的新思想，儘管實現的能力有所提升，但它們尚未出現。
似乎，一個充滿偉大思想的未來並不是必然會到來的。