在普通人眼裡，構成冠狀病毒基因組的單股RNA中的循環、扭結和褶皺看起來就像一團意大利麵條或糾結的紗線。但是對於像杜克大學化學教授Amanda Hargrove這樣的研究人員來說，RNA在摺疊時呈現出的複雜形狀在對抗COVID-19的過程中可能具有尚未開發的治療潛力。
在11月26日發表在《科學進展》雜誌上的一項研究中，Hargrove及其同事已經確定了能夠抓住這些三維結構並阻止病毒複製能力的化學化合物。
Hargrove說：“這些是第一個具有抗病毒活性的分子，專門針對病毒的RNA，所以從這個意義上說，這是一個全新的機制。”
即使在大流行的18個多月後，這也是一個好消息。我們有預防COVID-19的疫苗，但幫助人們在感染後生存和恢復的有效、易於服用的藥物仍然有限。
該病毒在世界一些地區正在消退，但在疫苗供應不足的其他地區，病例仍在激增。即使在容易獲得疫苗的地區，COVID-19疫苗的猶豫不決意味着世界上80億人中的許多人仍然容易受到感染。
為了感染細胞，冠狀病毒必須“闖入”，以RNA的形式傳遞其遺傳指令，並“劫持”身體的分子機器來建立自己的新副本。被感染的細胞成為一個病毒“工廠”，讀取病毒遺傳密碼的30,000個核苷酸”字母”，並製造出病毒複製和傳播所需的蛋白質。
大多數抗病毒藥物–包括remdesivir、molnupiravir和Paxlovid（唯一已獲FDA批准或正在審批的COVID-19的抗病毒藥物）–通過與這些蛋白質結合而發揮作用。但Hargrove及其同事正在採取不同的方法。他們已經確定了第一個針對病毒基因組本身的分子–不僅僅是A、C、G和U的線性序列，而是RNA鏈摺疊成的複雜三維結構。
當大流行病的第一個可怕暗示開始成為頭條新聞時，包括Hargrove、凱斯西儲大學的Blanton Tolbert 以及羅格斯大學的Gary Brewer和李美玲在內的團隊已經在研究對抗另一種RNA病毒的潛在候選藥物–腸病毒71，這是兒童手足口病的常見原因。
他們已經確定了一類被稱為阿米洛利（Amiloride）的小分子，它們可以與病毒遺傳物質中的髮夾狀褶皺結合，並在病毒的複製過程中起到破壞作用。
為了看看同樣的化合物是否也能對冠狀病毒起作用，他們首先測試了23種基於阿米洛利的分子，以對抗另一種造成許多普通感冒的、致命性低得多的冠狀病毒。他們確定了三種化合物，當添加到受感染的猴子細胞中時，在感染后24小時內減少了病毒的數量，而不會對其宿主細胞造成附帶損害。它們在更高的劑量下也顯示出更大的效果。當研究人員在感染了SARS-CoV-2（導致COVID-19的病毒）的細胞上測試這些分子時，得到了類似的結果。
進一步的工作表明，這些分子通過與病毒基因組前800個字母中的一個位點結合來阻止病毒的形成。這段RNA的大部分內容本身並不對蛋白質進行編碼，而是驅動蛋白質的生產。
該區域在自身上摺疊，形成多個隆起和髮夾狀結構。利用計算機建模和一種叫做核磁共振光譜的技術，研究人員能夠分析這些三維RNA結構，並準確地指出化合物的結合點。研究人員仍在試圖弄清楚，一旦這些化合物與病毒的基因組結合，它們是如何阻止其繁殖的。
當談到使用RNA作為藥物目標時，Hargrove說該領域仍然處於早期階段。部分原因是，RNA結構不穩定，這使得很難設計出能夠以特定方式與它們互動的分子。
Hargrove說：“你正在尋找的結合口袋可能在大多數時間內都不存在。”更重要的是，一個被感染的細胞中85%的RNA不屬於病毒，而是屬於人類宿主的核糖體–由RNA和蛋白質組成的細胞顆粒。Hargrove說：“這是一個競爭的海洋。”
但Hargrove充滿了希望。第一種通過直接與非核糖體RNA結合而不是與蛋白質結合而發揮作用的小分子藥物去年8月剛剛被美國食品和藥物管理局批准，用於治療一種名為脊髓性肌萎縮症的破壞性疾病。Hargrove說：“因此，雖然有很多挑戰，但這並不是不可能的。”
研究人員已經為他們的方法申請了專利。他們想修改這些化合物，使其更有效力，然後在小鼠身上進行測試，“看看這是否可以成為一種可行的候選藥物，”Hargrove說。
研究人員說，這不是冠狀病毒第一次導致爆發，也可能不會是最後一次。在過去20年裡，同一病毒家族與蔓延到二十多個國家的SARS和2012年在沙特阿拉伯首次報告的MERS有關。
研究人員確定，他們發現的RNA的環形和隆起在蝙蝠、老鼠和人類的相關冠狀病毒中的進化基本上沒有變化，包括引起SARS和MERS爆發的病毒。這意味着他們的方法可能不僅僅能夠對抗SARS-CoV-2，即導致COVID-19的病毒。
顯然，更多的抗病毒藥物將是有價值的武器，所以當下一次大流行病來臨時，我們將有更好的準備。手頭有更多的藥物會有另一個好處：對抗抗性。病毒會隨着時間的推移而變異。Hargrove說，能夠將具有不同作用機制的藥物結合起來，將使病毒不太可能同時對所有的藥物產生抗藥性而變得無法治療。
“哈格羅夫說：”這是思考RNA病毒抗病毒藥物的一種新方法。