根據世界衛生組織2019年的數據，全球有超過3.5億人罹患抑鬱症，近十年來患者增速約18%。同一年，一項發表於《柳葉刀 ·
精神病學》的調查研究推測，中國的抑鬱症患者超過9500萬人，抑鬱症終生患病率達到6.9%。在抗抑鬱症藥物的研發戰線，不斷問世的新葯幫助大量抑鬱症患者緩解癥狀，但仍有不少患者在期待更加快速、普適性的藥物出現。
近年來，致幻劑對於治療抑鬱症的潛力受到了廣泛關注。裸蓋菇素（psilocybin）是一種從毒蘑菇中提取的天然致幻劑，多項研究已經證實了其在抑鬱症與焦慮症中具有治療潛力。去年，一項基於裸蓋菇素的療法就在2期臨床試驗中顯著緩解了難治性抑鬱症的癥狀，藥物治療反應快速且持久。
不過，直接使用致幻劑治療抑鬱症的策略也存在明顯的缺陷。“一方面，致幻類物質會導致病人產生幻覺，存在風險；另一方面，因為需要住院治療和醫生全程介入，其使用成本較高，” 上海科技大學iHuman研究所的程建軍研究員介紹道，“如何在激活作用靶點的前提下，將抗抑鬱作用與致幻作用分離，是一個巨大的難點。”
本周，在一項發表於《科學》雜誌的研究中，程建軍課題組與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）汪勝課題組合作，基於致幻劑與受體作用的分子機制，設計出一類無致幻作用的新型抗抑鬱分子。這項研究為速效、長效抗抑鬱藥物的研發提供了一條全新思路。
目前，已知的致幻劑都是通過激活血清素2A受體（5-HT2aR）產生致幻作用的，但對於這個受體的作用機制，已有研究的認識還比較有限。因此，5-HT2aR與致幻劑結合的分子模式，就成為這項研究的出發點。
以往的研究已經預測出致幻劑與5-HT2aR結合的一種經典模式，而這項研究發現，當血清素（內源性配體）和脫磷酸裸蓋菇素（裸蓋菇素的代謝產物）分別與5-HT2aR作用時，結合模式與經典模式不同。
在這個新發現的結合模式里，配體結構中的脂質分子油酸單甘油酯起到了關鍵性調控作用：這種脂質分子嵌入受體的“側口袋”，改變了配體的結合方式；而結合方式的改變，使得下游β-arrestin信號得到偏向性激活。
基於這樣的分子機制，研究團隊首先着眼於改造已有的藥物。他們通過對已上市的抗精神病葯盧美哌隆（lumateperone）的結構改造，設計出一款5-HT2aR的受體激動劑；隨後在其基礎上，進一步設計出一系列新型5-HT2aR受體激動劑。
在這些候選分子中，化合物IHCH-7086表現出顯著的β-arrestin偏向性激活作用，因此受到研究團隊關注。在小鼠實驗中，IHCH-7086通過對5-HT2aR受體的偏向性激活，表現出與致幻劑相當的抗抑鬱作用，並且沒有表現出致幻作用。
由此，這項研究不僅深入闡明了致幻的分子機制，同時有助於理解致幻劑緩解抑鬱症的藥理機制，為新型速效、長效抗抑鬱藥物的研發提供理論指導。
程建軍研究員點評道：“目前致幻劑類物質在國外的臨床試驗中，主要用於一小部分難治性抑鬱症患者，因為其致幻作用畢竟是一種風險。希望我們的工作能為非致幻的新型5-HT2aR激動劑研發提供一種思路，並以此為基礎尋找更為安全的速效、長效抗抑鬱藥物。藥物的發現和上市必須經過漫長的研發過程，希望我們的工作能為藥物研發提供借鑒。”
中科院分子細胞科學卓越創新中心汪勝課題組博士研究生曹冬梅、助理研究員余競，上海科技大學iHuman研究所程建軍課題組助理研究員王歡，蘇州大學羅智璞教授和中科院分子細胞科學卓越創新中心李勁松課題組博士研究生劉芯宇為該論文的共同第一作者，中科院分子細胞科學卓越創新中心汪勝研究員和上海科技大學iHuman研究所程建軍研究員為該論文的共同通訊作者。
參考資料：
[1] Dongmei Cao et al。， Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs。 Science （2022）。 DOI： 10.1126/science.abl8615
[2] iHuman研究所程建軍團隊與合作者在抗抑鬱症新葯研發中取得突破性進展。 Retrieved Jan。 28， 2022 from https：//www.shanghaitech.edu.cn/2022/0128/c1001a306076/page.htm
[3] 汪勝組以結構為導向改造致幻劑以治療抑鬱症。 Retrieved Jan。 28， 2022 from http://cemcs.cas.cn/kyjz/202201/t20220127_6349869.html
[4] Discovered： Non-hallucinogenic psychedelic analogs that demonstrate therapeutic effects。 Retrieved Jan。 27， 2022 from https：//www.eurekalert.org/news-releases/940890