感知熱、冷和觸摸的能力對人類生存至關重要，這也是我們與周圍世界互動的基礎。在日常生活中，我們認為這些感覺是理所當然的，但是神經衝動是如何啟動，從而可以感知溫度和壓力呢？今年的諾貝爾獎生理學或醫學獎得主給出了答案。
2021年諾貝爾生理學獎或醫學獎得主
左：大衛·朱利葉斯（ David Julius ）右：阿登·帕塔普蒂安（ Ardem Patapoutian）
來自美國加州大學舊金山分校的教授大衛·朱利葉斯（David Julius）利用從辣椒中提取的辣椒素，來識別皮膚神經末梢中對熱做出反應的傳感器。美國斯克利普斯研究所的阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）使用壓敏細胞發現了一種新型的傳感器，可以對皮膚和內臟中的機械刺激做出反應。
這些突破性的發現促進了我們對神經系統如何感知熱、冷和機械刺激的理解。兩位獲獎者在我們對感官與環境之間複雜相互作用的理解中發現了關鍵的缺失環節。
我們如何感知世界
人類面臨的最大謎團之一是我們如何感知環境。幾千年來，人類感官背後的機制一直激發著我們的好奇心，例如，眼睛如何探測光、聲波如何影響我們的內耳，以及不同的化合物如何與我們鼻子和嘴巴中的感受器相互作用併產生氣味和味道。我們也有其他的方式來感知我們周圍的世界。想象一下，在炎熱的夏日赤腳走過草坪。你可以感覺到太陽的炎熱、風的撫摸，以及腳下的一片片草葉。這些對溫度、觸覺和運動的印象對於我們適應不斷變化的環境至關重要。
在17世紀，哲學家勒內·笛卡爾（René Descartes）設想了將皮膚的不同部分與大腦連接起來的線。這樣一來，接觸明火的腳就會向大腦發出機械信號。後來的發現揭示了專門的感覺神經元的存在，它們記錄了我們環境中的變化。約瑟夫·厄蘭格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加塞爾（Herbert Gasser）於1944年因發現不同類型的感覺神經纖維而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。從那時起，科學家們證明，神經細胞高度專註於檢測和傳遞不同類型的刺激，允許我們對周圍環境進行細微差別的感知。例如，我們通過指尖感覺表面紋理差異的能力，或者我們辨別令人愉悅的溫和令人痛苦的熱的能力。
這幅插圖描述了哲學家勒內·笛卡爾想象中熱量是怎樣向大腦發送機械信號。
然而，在大衛·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安的發現之前，我們對神經系統如何感知和解釋環境的理解仍然有一個基本的懸而未決的問題：溫度和機械刺激是如何在神經系統中轉化為電脈衝的？
研究工作如辣椒般火熱
在20世紀90年代後期，大衛·朱利葉斯通過分析辣椒素如何引起我們接觸辣椒時的灼熱感，看到了重大進步的可能性。已知辣椒素可以激活引起疼痛感的神經細胞，但這種化學物質如何真正發揮這種功能是一個未解之謎。
朱利葉斯和他的同事創建了一個包含數百萬個DNA片段的庫，這些片段對應於在感覺神經元中表達的基因，這些基因可以對疼痛、高溫和觸摸做出反應。朱利葉斯和同事們假設，該基因庫中應該包含一個DNA片段，可編碼一種能夠對辣椒素做出反應的蛋白質。他們在通常不與辣椒素反應的培養細胞中表達了來自該集合的單個基因。
經過艱難的搜索，他們發現了一個能夠使細胞對辣椒素敏感的基因。這就是辣椒素感應基因！鑒定出的基因編碼了一種新的離子通道蛋白，這種新發現的辣椒素受體後來被命名為 TRPV1。當朱利葉斯研究這種蛋白質對熱的反應能力時，他意識到他發現了一種熱敏受體，這種受體在令人感覺疼痛的溫度下會被激活。
大衛·朱利葉斯使用辣椒中的辣椒素來識別TRPV1，這是一種由高溫激活的離子通道。現在，我們能夠了解不同的溫度如何在神經系統中誘導電信號。
TRPV1的發現是一項重大突破，為揭開其他溫度感應受體開闢了道路。大衛·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安各自獨立地使用化學物質薄荷醇來鑒定TRPM8，這是一種被證明可以被寒冷激活的受體。與TRPV1和TRPM8相關的其他離子通道被鑒定出來，並被發現在不同的溫度範圍內被激活。許多實驗室通過使用缺乏這些新發現基因的小鼠來研究這些通道在熱感覺中的作用。大衛·朱利葉斯對TRPV1的發現是一項突破，使我們能夠了解溫度差異如何在神經系統中誘發電信號。
壓力下研究“壓力”
雖然溫度感覺的機制正在被發現，但機械刺激如何轉化為我們的觸覺和壓力感仍不清楚。研究人員此前在細菌中發現了機械傳感器，但脊椎動物潛在觸覺機制仍然未知。阿登·帕塔普蒂安希望確定被機械刺激激活的令人難以捉摸的受體到底是什麼。
帕塔普蒂安和他的合作者首先確定了一種細胞系，當用微量移液管戳單個細胞時，該細胞系會發出可測量的電信號。他們猜測，機械力激活的受體應該是一個離子通道，並據此篩選出72個編碼受體的候選基因。隨後，他們將這些基因逐一滅活，以求發現目標細胞中與機械敏感性有關的基因。
帕塔普提安使用培養的機械敏感細胞來識別由機械力激活的離子通道。經過艱難的搜索，Piezo1和Piezo2兩個離子通道相繼被發現。
經過艱難的搜索，帕塔普提安和同事們成功地識別出了一種基因，該基因的沉默使細胞對微量移液器的戳刺不敏感。一種全新的、完全未知的機械敏感離子通道被發現，並被命名為Piezo1，取自希臘語中“壓力”一詞。接着，他們發現了與Piezo1相似的感覺神經元表達高水平的第二個基因，命名為Piezo2。進一步的研究證實Piezo1和Piezo2是離子通道，通過對細胞膜施加壓力而直接激活。
帕塔普蒂安的這一突破性發現證明了Piezo2離子通道對觸覺至關重要。此外，Piezo2被證明在至關重要的身體位置和運動感知（即本體感覺）中發揮關鍵作用。在進一步的工作中，Piezo1和Piezo2通道已被證明可以調節其他重要的生理過程，包括血壓、呼吸和膀胱控制。
一切發現都是值得的
今年的諾貝爾獎獲得者對TRPV1、TRPM8和Piezo通道的開創性發現讓我們了解了熱、冷和機械力如何引發神經衝動，使我們能夠感知和適應周圍的世界。TRP通道是我們感知溫度能力的核心。Piezo2通道賦予我們觸覺和感知身體部位位置和運動的能力。TRP和Piezo通道還有助於許多額外的生理功能，這些功能依賴於感知溫度或機械刺激。
今年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者的開創性發現解釋了熱、冷和觸摸如何在我們的神經系統中引發信號。識別出的離子通道對認識許多生理過程和疾病狀況都很重要。
由朱利葉斯和帕塔普蒂安的發現而引發的科學研究正緊鑼密鼓地展開，科學家們正專註於闡明它們在各種生理過程中的功能。這一發現也正被用於開發治療各種疾病如慢性疼痛的方法。
2021年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者介紹
大衛·朱利葉斯
1955年出生於美國紐約。1984年畢業於美國加州大學伯克利分校並獲得博士學位，后獲得哥倫比亞大學博士後學位。其於1989年被加州大學舊金山分校聘為教授。
阿登·帕塔普蒂安
1967年出生於黎巴嫩貝魯特。年輕時，從飽受戰爭蹂躪的貝魯特搬到美國洛杉磯，於1996年畢業於美國加州理工學院並獲得博士學位。加州大學舊金山分校的博士后研究員。自2000年開始，任職美國斯克里普斯研究中心教授。2014年以來，兼任霍華德休斯醫學研究所研究員。