這項研究為 CRISPR 治療其他肝臟疾病鋪平了道路，方法可以是敲除基因，也可以是更具挑戰性的在 DNA 模板的幫助下修改基因。后一種方法也可以用來把肝臟變成一個工廠，製造身體其他部位所需的酶。
一種基於CRISPRr 技術的治療罕見致命肝病的新方法：注射一種含有編碼 DNA 切割酶的信使 RNA( 白色)和另一種引導 RNA( 藍色)到特定基因序列(綠色)的注射。（圖片來源 ELLA MARU STUDIO/SCIENCE SOURCE）
基因編輯器 CRISPR 擅長修復實驗室培養細胞中的疾病突變。但是，使用 CRISPR 來治療大多數遺傳疾病患者需要清除一個巨大的障礙:將分子剪刀放入人體，讓它在需要的組織中切割 DNA。 現在，研究人員在醫學上首次將 CRISPR 藥物注射到生來患有致命神經和心臟病的人的血液中，發現其中三人的肝臟幾乎停止了有毒蛋白質的產生。
雖然現在還不能確定 CRISPR 治療是否會緩解這種疾病的癥狀，這種疾病被稱為甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變性，但今天報告的初步數據讓人們對這種一次性、終身治療感到興奮。賓夕法尼亞大學的基因編輯研究員、心臟病學家 Kiran Musunuru（ 他沒有參與這項試驗）說:“這是令人震驚的結果。它超出了我所有的預期。”
這項工作對於開發基於信使 RNA( 信使 RNA， 細胞自然生成的蛋白質生成指令)的治療方法的競賽來說也是一個里程碑。合成的mRNA為兩種 COVID-19 疫苗提供了能量，供數百萬人抗擊冠狀病毒大流行，許多公司正在研究其他 mRNA 疫苗和藥物 。Moderna 聯合創始人之一、卡羅林斯卡研究所 (Karolinska Institute) 的心血管研究員 Kenneth Chien 說，這種新療法包括一種編碼 CRISPR 兩種成分之一的信使 RNA，“ 開始了 CRISPR 和信使 RNA 領域的融合 ”。Moderna 製造了一種新冠病毒疫苗，也在開發信使 RNA 藥物。
CRISPR 臨床試驗旨在使一種突變基因失活，該基因會導致肝細胞產生一種錯誤摺疊的蛋白質，這種蛋白質被稱為轉甲狀腺素 (TTR)， 它會在神經和心臟上積聚，導致疼痛、麻木和心臟病。由此產生的病症相對罕見，而一種被批准的藥物，帕提蘭 patisiran， 可以穩定它。但老牌生物技術公司 Regeneron Pharmaceuticals 和初創公司 Intellia Therapeutics 的研究人員認為，這是他們正在開發的可注射 CRISPR 治療原理的一個很好的證明。
去年，研究人員使用 CRISPR 打開一種胎兒形式的血紅蛋白，以糾正鐮狀細胞疾病或幾個人的相關疾病。該療法需要移除患者患病的血液幹細胞，在培養皿中使用 CRISPR 對其進行修飾，然後將其注入體內。一項將編碼 CRISPR 成分的病毒直接注入眼睛的試驗也正在進行中，以治療一種導致失明的疾病。但是治療大多數其他疾病意味着以某種方式將 CRISPR 的成分或基因指令注射到血液中，然後將治療目標對準一個器官或組織——這是一個巨大的挑戰，但在肝臟中可能更容易，因為肝臟吸收外來顆粒。
在 CRISPR 試驗中 ，4 名男性和 2 名女性在 46 歲到 64 歲之間患有轉甲狀腺素澱粉樣變，他們被注射了一種脂質顆粒，攜帶兩種不同的 RNA： 編碼蛋白 Cas 的 mRNA， 剪斷 DNA 的 CRISPR 成分，以及一種引導 RNA， 將其引導到 TTR 基因。在 Cas 切割后，細胞的 DNA 修復機制修復斷裂，但不完全，破壞了基因的活性。
28 天後，三名接受兩劑治療中較高劑量治療的患者 TTR 水平下降了 80% 到 96%， 與 patisiran 的平均水平 81% 持平或更好，研究小組今天在《新英格蘭醫學雜誌》上報道。“這些數據非常鼓舞人心，”倫敦大學學院 (University College London) 的試驗負責人 Julian Gillmore 說。他今天也在周圍神經學會 (Peripheral Nerve Society) 的在線年會上介紹了這項研究。巴黎薩克萊大學的神經學家 David Adams 領導了 patisiran 的試驗，他說:“這可能是治療這種遺傳性致殘和威脅生命的疾病的第一種治療方法。”(這種藥物是一種 RNA， 可以暫時抑制 TTR 的產生，這意味着必須定期注射。)
接受 CRISPR 治療的患者可能需要幾個月的時間才能看到癥狀減輕，但他們報告的短期副作用很少。隨着時間的推移，問題可能會浮出表面 :CRISPR 可能會在錯誤的 DNA 位置(以及非肝細胞)進行切割，引發癌症或其他問題。但是脂質包裹的信使 RNA 方法可能比使用病毒傳遞編碼編輯蛋白的遺傳指令並將 RNA 引導到細胞中更安全，這是一種可靠的方法，其他人正在尋求系統性治療。這些基因可以在細胞中持續存在，在完成其工作后很長一段時間內繼續生成基因編輯器。相反 ，“mRNA 的美妙之處在於它在用完之後就消失了 ，”Julian 說。
這項研究為 CRISPR 治療其他肝臟疾病鋪平了道路，方法可以是敲除基因，也可以是更具挑戰性的在 DNA 模板的幫助下修改基因。后一種方法也可以用來把肝臟變成一個工廠，製造身體其他部位所需的酶。
加州大學伯克利分校 (University of California, Berkeley) 的 Jennifer Doudna 發現了更大的前景，她因發現 CRISPR 而與他人分享了去年的諾貝爾獎，並與他人共同創辦了 Intellia。 她說，這項新工作是“在能夠滅活、修復或替換身體任何部位導致疾病的基因方面邁出的關鍵的第一步。”
原文檢索 ：CRISPR-Cas9 In vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis；June 26, 2021 DOI: 10.1056/NEJMoa2107454