當一個人心臟病發作而沒有得到及時治療時，心肌細胞會因缺氧受損並開始死亡。疤痕組織生長，由於我們不能製造新的心肌細胞，心臟就不能像它應該的那樣有效地泵送。然而，對於像斑馬魚這樣的低等脊椎動物來說，情況卻完全不同：它們可以再生器官，包括其心臟。
柏林醫學系統生物學研究所（BIMSB）定量發育生物學實驗室負責人Jan Philipp Junker教授說：“我們想找出這種小魚是如何做到的，以及我們是否可以從中學習。”
研究人員在Daniela Panáková博士的幫助下，在斑馬魚的心臟中模擬了心肌梗塞的傷害，Daniela Panáková博士是MDC發育和疾病中電化學信號實驗室的負責人。他們利用單細胞分析和細胞譜系樹監測心肌細胞的再生情況。他們的研究結果最近發表在《自然-遺傳學》上。
研究人員將斑馬魚一毫米大小的心臟暴露在一根冷針下幾秒鐘，同時在顯微鏡下觀察它。針接觸到的任何組織都會死亡。與那些心臟病發作的人相似，這導致了炎症反應，隨後是成纖維細胞產生的瘢痕。
“令人驚訝的是，對傷害的直接反應非常相似。但是，雖然人類的過程在這一點上停止了，但它在魚體內繼續進行。它們形成新的心肌細胞，這些心肌細胞能夠收縮，”Junker說。
他繼續說：“我們想確定來自其他細胞的信號，並幫助驅動再生。”Junker的團隊使用單細胞基因組學來搜索受傷的心臟，尋找健康斑馬魚心臟中不存在的細胞。
研究人員發現了三種瞬間被激活的新成纖維細胞類型。儘管與其他成纖維細胞有着相同的外觀，但這些被激活的細胞有能力讀取各種額外的基因，這些基因參與了蛋白質的形成，如膠原蛋白12等結締組織因子。
在人類中，纖維化，也被稱為瘢痕，被認為是心臟再生的障礙。然而，一旦被激活，成纖維細胞似乎是該過程的關鍵。當Panáková使用基因技巧關閉斑馬魚中表達膠原蛋白12的成纖維細胞時，它們的重要性就變得很明顯了。結果是：沒有再生。Junker認為，成纖維細胞負責發出修複信號是有道理的。他說：“畢竟，它們就在受傷的地方形成。”
為了確定這些被激活的成纖維細胞的來源，Junker的團隊使用一種名為LINNAEUS的技術製作了細胞系樹，他的實驗室在2018年開發了這種技術。LINNAEUS與遺傳疤痕一起工作，這些疤痕共同作用於每個細胞的來源，就像一個條形碼。
“我們使用CRISPR-Cas9基因剪刀創造這個條形碼。如果在受傷后，兩個細胞有相同的條形碼序列，這意味着它們是相關的，”Junker解釋說。
研究人員確定了兩個暫時激活的成纖維細胞來源：心臟外層（心外膜）和內層（心內膜）。產生膠原蛋白12的細胞只在心外膜被發現。
多名MDC研究人員在整個研究過程中進行了合作–從魚的實驗，到遺傳分析，再到結果的生物信息學解釋。
Sara Lelek說：“對我來說，最激動人心的事情是看到我們的學科如何相互補充，以及我們如何在活體動物上驗證生物信息學的結果，”她是該研究的主要作者，負責動物試驗。“這是一個大項目，讓我們都能貢獻自己的專業知識。我想這就是為什麼這項研究如此全面，對許多研究人員如此有用。”
同樣作為主要作者的Bastiaan Spanjaard博士也同意這一點。“因為我們有如此不同的專業領域，所以我們經常不得不向對方解釋我們的實驗和分析。心臟再生是一個複雜的過程，受到許多不同事物的影響。實驗產生了大量的數據。從這些數據中過濾出正確的生物信號是巨大的挑戰。”
目前仍不清楚人類和小鼠等哺乳動物的受損心臟是否缺乏必要的信號或讀取信號的能力。如果缺乏信號，最終可以開發出藥物來模擬這些信號。但是，Junker說，找到一種模仿信號解釋的方法將是一個很大的困難。
研究人員現在想更仔細地觀察臨時激活的成纖維細胞特別經常讀取的基因。他們知道，許多有關的基因對於向周圍地區釋放蛋白質很重要。而這些可能包括也影響心肌細胞的因素。而初步證據表明，被激活的成纖維細胞不僅僅是促進心臟的再生；它們還有助於形成新的血管，為心臟提供氧氣。