今日，頂尖學術期刊《科學》四篇重磅論文同時上線，報告了構建綜合性 人類細胞圖譜（Human Cell Atlas） 取得的里程碑結果。多國科學家通力合作，創建出了迄今為止最為全面的泛組織人體單細胞圖譜：涉及33種人體組織、超過100萬個細胞，涵蓋500多種細胞類型。
▲這一成果登上了最新一期《科學》雜誌的封面
好比一套“人體細胞百科全書”，人類細胞圖譜項目旨在以單個細胞的分辨率繪製出人體每一種細胞類型，包括它們的分子特徵、與其它細胞如何相互作用，等等。
在這個國際項目的前一階段，科學家們主要專註於深入了解單個器官或組織的細胞類型，比如心臟、腎、胸腺等。而此次集中發表的四項研究都是“泛組織”的，也就是整合了人體多個器官組織的細胞圖譜，採用系統性的細胞命名方式，可以比較特定細胞類型在不同組織的分佈，以及組織特異性的基因表達，揭示新的細胞功能。
這樣一份詳細的人類細胞圖譜，將為 理解常見疾病和罕見疾病、疫苗開發、抗腫瘤免疫和再生醫學等事關全人類健康的重要議題 提供洞見。
在第一項研究中，科學家們創建了所謂的“白板人”（Tabula Sapiens）數據集作為參考基準，為人類細胞圖譜打好了一份綜合性草圖。
從多名人類受試者捐獻的器官中，研究人員共收集到近50萬個活細胞進行單細胞RNA 測序（scRNA-seq），描繪了24種器官組織中的400多種細胞類型，包括上皮細胞、內皮細胞、基質細胞和免疫細胞等。
研究團隊開發了一種方法來分析龐大的數據，同時分析單個捐獻者的多個器官。因此，能在跨組織比較細胞類型時，避免遺傳背景、年齡、環境暴露和表觀遺傳效應等因素的影響，還可以整合不同組織來考察疾病相關變異。
▲白板人（Tabula Sapiens）數據集包含來自24個不同組織器官，還可以直接採樣分析整個胃腸道的人體微生物組（圖片來源：參考資料[1]）
在這份草圖中，有關人類細胞生物學的一些新見解已經浮現出來。例如，相同的基因在不同類型的細胞中通過不同的RNA剪接方式來產生蛋白質，而研究人員驚訝地發現，細胞特異性的RNA剪接方式“數量驚人、豐富多樣”。
在第二項研究中，科學家們利用人類細胞圖譜識別與疾病有關的細胞類型和基因變異。
為此，來自Broad研究所的科研人員及其合作者使用了優化的單細胞測序技術： 單核RNA 測序 (snRNA-seq) 。這項技術的優勢是能夠更好地應用於冷凍樣本，不必受限於新鮮採集的組織樣本，並且可以捕獲到過去受樣本採集過程影響而難以分析的細胞類型，比如骨骼肌細胞、脂肪細胞和神經元。研究人員由此發現了一些稀有的細胞類型，比如前列腺中的神經內分泌細胞與食管中的腸系神經。
除了研究健康人體，藉助這種大規模分析的方法，研究人員也有機會詳細地從單細胞水平上研究不同疾病患者的組織。
研究人員充分使用機器學習算法，系統地將圖譜中的細胞與6000種單基因疾病和2000種複雜的遺傳疾病進行關聯，尋找致病基因和疾病性狀影響的細胞類型。例如，在一種影響神經-肌肉細胞信號傳遞的疾病中，研究人員發現僅神經與肌肉連接處的肌肉細胞富集該類疾病的相關基因。
▲該研究收集分析了8種人體器官組織（包括心臟、皮膚、肺、前列腺、胸腺、骨骼肌、食道粘膜、食管肌層）的細胞類型，將細胞與罕見疾病、常見疾病的風險基因聯繫起來（圖片來源：參考資料[2]）
領銜這項研究的是知名科學家Aviv Regev博士，也是人類細胞圖譜項目的發起人之一。她指出：“將細胞直接與人類疾病生物學、跨組織疾病風險基因掛鈎，我們能為很多疾病創建新的研究路線。”
第三和第四篇論文則給我們 認識人體的免疫細胞 帶來了許多新的見解。這兩項研究探索了全身不同組織中免疫細胞的異同，闡述了人體從發育階段到成年時期的不同階段，各種類型的免疫細胞的特徵和免疫反應，對於研發新的疫苗或免疫療法有重要意義。
其中一項研究中，英國維康桑格研究所、劍橋大學等機構的研究人員同時分析了來自12名成年器官捐獻者16個組織的33萬個免疫細胞。
研究團隊開發了一套特殊的算法CellTypist。這種算法可以幫助處理數據庫中數量龐大的細胞，包括產生突變的細胞。CellTypist一共識別出了約100種不同類型的免疫細胞，包括特殊的巨噬細胞、T細胞、B細胞等，以及它們在不同組織中的分佈。
▲人類免疫細胞的跨組織圖譜構建過程（圖片來源：參考資料[3]）
以此分析為基礎，研究人員詳細繪製了淋巴器官和非淋巴器官中的免疫細胞。在圖譜中，我們可以看到不同組織間免疫細胞的關係，發現特定的免疫細胞可能伴隨特定的炎症，在血液、腸道等不同部位對控制感染起關鍵作用的不同T細胞亞型，等等。
負責這項研究的Sarah Teichmann博士說：“這些數據可以公開獲取，不僅有助於拼湊出更完整的人類細胞圖譜，還能為疫苗設計提供框架，或是改良免疫療法，攻克癌症。”
另一項研究創建的人體免疫系統細胞圖譜側重於出生前的早期發育，以及發育組織中特定細胞的具體位置。
跨組織分析發現，B細胞前體在所有發育器官中均存在，而不像過去以為的造血系統發育局限在肝臟、骨髓、卵黃囊組織中。
新圖譜還識別出成年人體內沒有的一些免疫細胞類型，包括一種全新的B細胞類型，以及在生命早期階段出現的一種非常獨特的T細胞。這些發現將有助於體外細胞工程和再生醫學的研究。
▲四篇泛組織單細胞測序研究報道了30餘種組織的100萬單細胞轉錄組，涵蓋500餘種細胞類型，揭示了稀有細胞類型，發現了組織保守性細胞特徵、組織特異性的細胞狀態以及疾病相關的細胞類型（圖片來源：參考資料[5]）
在同一期《科學》雜誌上，北京大學BIOPIC和生命科學學院張澤民教授與同事發表了評論文章。他們指出，這四篇研究論文創建的泛組織人類細胞圖譜，使我們離真正的人類單細胞圖譜“百科全書”更近一步，有望促進測序與分析技術及生物學發現的全面進展。“最終，我們將在單個基因、細胞、組織與表型層面系統性地理解生物學過程。”
在展望未來如何利用這些數據為人類健康造福時，張澤民教授舉例說，在開發新療法時，人類細胞圖譜的數據就可以用來預測可能帶來的副作用，避免藥物“脫靶”產生的安全問題，大大助力於新葯研發的毒性預測，將毒副作用識別在人體試驗之前。
題圖來源：參考資料[7]；Credit：Aviv Regev and Anna Hupalowska on behalf of the Human Cell Atlas
參考資料：
[1] The Tabula Sapiens Consortium, (2022) The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of human. Science Doi: 10.1126/science.abl4896
[2] Gökcen Eraslan et al., (2022) Single-nucleus cross-tissue molecular reference maps toward understanding disease gene function. Science. Doi: 10.1126/science.abl4290
[3] C. Domínguez Conde et al., (2022) Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans. Science Doi: 10.1126/science.abl5197
[4] Chenqu Suo et al., (2022) Doi:
[5] Zedao Liu & Zemin Zhang (2022) Mapping cell types across human tissues. Science Doi: 10.1126/science.abq2116
[6] Multi-tissue cell atlases lead to leap of understanding of immunity and disease. Retrieved May 13, 2022
[7] Presenting the most comprehensive, cross-tissue cell atlases to date: New findings from the Human Cell Atlas consortium. Retrieved May 13, 2022