發表在《Science Advances》上的一篇研究文章描述了一種機制，它有助於解釋被稱為線粒體疾病的某些種類的遺傳性疾病是如何從母親傳給孩子的。它所報告的研究可以作為新戰略的基礎，從而確保後代不受此類疾病的影響。
現有的治療方法是緩和性質的，旨在改善病人的生活質量或延緩疾病的發展。
線粒體是產生細胞所需大部分化學能量的細胞器。線粒體DNA（mtDNA）包含16,569個核苷酸，它們可能會發生突變。其中一些突變可導致線粒體疾病的發生。
核DNA（著名的雙螺旋，編碼大部分基因組）是由父母雙方遺傳的，而mtDNA則只由母親繼承。
在出生時，一個女嬰的卵巢已經包含了她將擁有的所有卵子。在青春期開始的生殖周期中，其中一些不成熟的卵子在荷爾蒙的影響下發育，然後導致排卵並可能受精。
這次研究首次顯示，突變的mtDNA在卵子形成的最後階段建立起來。研究人員在小鼠身上進行了實驗，報告稱突變分子的比例隨着卵子的成熟而增加，這些突變分子可以損害線粒體的功能，並且它們是疾病發展的原因。
研究人員發現，最多有90%的mtDNA會發生突變。一個上限的存在對於理解突變的mtDNA是如何傳播並能導致疾病是非常重要的。
當突變型和野生型mtDNA在一個細胞中共存時（異質性），突變型mtDNA的影響可能會被掩蓋，而這有利於傳播給後代。“直到現在，沒有人知道這種積聚是否發生，但我們的研究證明它確實存在，”來自巴西聖保羅州聖卡洛斯聯邦大學(UFSCar)遺傳學和進化系教授Marcos Roberto Chiaratti說道：“現在我們了解了它發生的地點和方式，有可能找出避免它的方法。”
Chiaratti和研究生Carolina Habermann Macabelli是這篇文章的作者之一。Chiaratti還獲得了英國醫學科學院的牛頓高級獎學金。他跟文章最後一位作者Patrick Francis Chinnery領導的小組合作。Chinnery是劍橋大學的神經學教授，也是惠康基金會MRC線粒體生物學組的首席研究員。
Chiaratti指出：“最有效的治療需要確定母親的突變以此來防止孩子的遺傳。這就是我們研究的背景，其目的是驗證哪些突變會被傳播並分析相關機制。在巴西，對線粒體疾病的研究仍處於非常初級的階段。”
線粒體疾病的癥狀因突變、受損細胞的數量和受影響的組織而異。最常見的包括肌肉無力、運動協調能力喪失、認知障礙、大腦退化以及腎臟或心臟衰竭。
這種遺傳性代謝疾病可以在任何年齡段出現，但突變表現得越早，越有可能導致嚴重的癥狀，甚至死亡。由於診斷是困難的，通常需要進行基因和分子測試，因此關於患病率的統計數據是不足的。
據估計，由mtDNA突變引起的疾病至少影響到了全世界每5000人中的一個。然而，致病性mtDNA突變的頻率約為200分之一。導致MELAS綜合征（線粒體腦病、乳酸中毒和卒中樣發作）的m.3243A>G突變，在約80%的成年人中發生致病性異質突變。
實驗
研究人員研究了具有兩種線粒體基因組的轉基因小鼠：不會導致疾病的野生型；致病性突變m.5024C>T，類似於人類的致病性突變m.5650G>A。
對1167對母崽的分析發現，具有低水平m.5024C>T的雌性有一種強烈的趨勢，即把較高水平的突變傳給其後代。然而在具有高水平突變的雌性中，檢測到了相反的趨勢，這表明對高水平突變的凈化選擇（超90%）。
對處於不同發育階段的小鼠卵細胞（未成熟的卵子）的分析顯示，m.5024C>T的水平比野生型mtDNA的水平高。這表明突變的mtDNA在卵母細胞成熟期間優先複製，與細胞周期無關，這是因為卵子在排卵前不會進行細胞分裂。
研究人員測試了幾個數學模型，其中最能解釋這一現象的模型指出了有利於突變體mtDNA的複製優勢和防止突變體達到高水平的凈化選擇。
研究人員首先測量了42名女性和1167名後代的異質體。接下來，他們測量了卵子在不同發育階段的突變體mtDNA的水平並跟不同年齡段不同器官的突變水平進行了比較。
他們發現有證據表明，這些結果適用於帶有另一種致病性突變（m.3875delC tRNA）的小鼠和人類，正如對236對母子的分析所表明的那樣。這表明當該突變從異質性水平低的母親那裡傳播時存在正向選擇，而對異質性水平高的母親（超過90%）則存在凈化選擇。研究人員得出的結論是，正向選擇是由於對突變體的複製比對野生型分子的複製有偏好。
Chiaratti說道：“這種優先複製使突變水平達到90%的上限，超過這個上限，突變的負面影響就變得太大了，其他機制似乎會作用於卵子從而防止它們達到100%。”
Ciaratti計劃很快前往英國展開新的實驗。可能展開的下一步工作是進入藥物治療階段，目的是打擊mtDNA突變的水平以防止疾病的傳播。他說道：“一旦我們了解導致線粒體疾病的突變積累是如何在卵子形成的最後階段發生的，我們就有能力在體外生產卵子並通過藥物和基因對其進行操作以降低突變水平，而這可以降低孩子患這種疾病的概率。”