麻省理工學院（MIT）的化學家們開發了一種合成黑莫他丁(himastatin)的新方法，這是一種天然化合物，已經顯示出作為抗生素的潛力。利用他們的新合成方法，研究人員不僅能夠生產黑莫他丁，而且還能夠生成該分子的變體，其中一些變體也顯示出抗菌活性。他們還發現，該化合物似乎通過破壞細菌的細胞膜來殺死細菌。研究人員現在希望能設計出其他可能具有更強抗生素活性的分子。
“我們現在想做的是了解關於它如何工作的分子細節，以便我們能夠設計出能夠更好地支持這種作用機制的結構圖案。”麻省理工學院化學教授、該研究的資深作者之一Mohammad Movassaghi說：“我們現在的很多努力是要更多地了解這種分子的物理化學特性以及它如何與膜互動。”
麻省理工學院化學教授Brad Pentelute也是這項研究的資深作者，該研究於2022年2月24日發表在《科學》上。麻省理工學院的研究生Kyan D’Angelo是該研究的主要作者，研究生Carly Schissel也是作者之一。
由一種土壤細菌產生的黑莫他丁最早在20世紀90年代被發現。在動物研究中，它被發現具有抗癌活性，但所需的劑量有毒副作用。Movassaghi說，這種化合物還顯示出潛在的抗菌活性，但這種潛力還沒有被詳細探索。
黑莫他丁是一個複雜的分子，由兩個相同的亞單位組成，被稱為單體，它們結合在一起形成一個二聚體。這兩個亞單位通過一個鍵連接在一起，其中一個單體中的六碳環與另一個單體中的相同環相連接。這種碳-碳鍵對於分子的抗菌活性至關重要。在以前合成黑莫他丁的努力中，研究人員曾試圖首先使用兩個簡單的亞單元來製造該鍵，然後在單體上添加更複雜的化學基團。
麻省理工學院的團隊採取了一種不同的方法，其靈感來自於產生黑莫他丁的細菌中進行這種反應的方式。這些細菌有一種酶，可以在合成的最後一步將兩個單體連接起來，通過將需要連接在一起的每個碳原子變成高活性的自由基。
為了模仿這一過程，研究人員首先從氨基酸構件中建立了複雜的單體，這得到了Pentelute實驗室之前開發的快速肽合成技術的幫助。
D’Angelo說：“通過使用固相肽合成技術，我們可以快速完成許多合成步驟，並輕鬆混合和匹配構建塊。這只是我們與Pentelute實驗室的合作非常有幫助的方式之一。”
研究人員隨後使用了Movassaghi實驗室開發的一種新的二聚化策略，將兩個複雜的分子連接在一起。這種新的二聚作用是基於苯胺的氧化，在每個分子中形成碳自由基。這些自由基可以反應形成碳-碳鍵，將兩個單體鉤在一起。利用這種方法，研究人員可以創造出包含不同類型亞單位的二聚體，此外還有自然發生的赫司汀二聚體。
Movassaghi說：“我們對這種類型的二聚體感到興奮的原因是，它允許你真正地使結構多樣化，並非常迅速地獲得其他潛在的衍生物。”
研究人員創造的變體之一有一個熒光標籤，他們用它來觀察黑莫他丁與細菌細胞的互動情況。利用這些熒光探針，研究人員發現，該藥物在細菌細胞膜上聚集。這使他們推測，它是通過破壞細胞膜來發揮作用的，這也是至少一種美國食品和藥物管理局批准的抗生素–達托黴素所使用的機制。
研究人員還通過在分子的特定部分交換不同的原子，設計了其他幾種黑莫他丁變體，並測試了它們對六種細菌菌株的抗菌活性。他們發現這些化合物中的一些具有很強的活性，但只有當它們包括一個天然存在的單體和一個不同的單體時才有活性。
“通過把分子的兩個完整的半邊放在一起，我們可以製造出一個只有一個熒光標籤的黑莫他丁衍生物。”D’Angelo說：“只有用這個版本，我們才能進行顯微鏡研究，為黑莫他丁在細菌膜內的定位提供證據，因為有兩個標籤的對稱版本沒有正確的活性。”
哈佛大學的化學教授Andrew Myers說，新的合成方法具有“迷人的新化學創新”。
“這種方法允許完全合成的單體亞單位進行氧化二聚，以製備抗生素黑莫他丁，其方式與生物合成有關，”Myers說，他沒有參與這項研究。“通過合成一些類似物，發現了重要的結構-活性關係，以及該天然產品在細菌包膜水平上發揮作用的證據。”
研究人員現在計劃設計更多的變體，他們希望這些變體可能具有更強的抗生素活性。
“我們已經確定了我們可以衍生的位置，這些位置有可能保留或增強活性。”Movassaghi說：“真正讓我們興奮的是，我們通過這個設計過程獲得的大量衍生物都保留了它們的抗菌活性。”