科學家發現利用T細胞研發具有廣泛保護作用的新冠疫苗的潛在途徑

據外媒報道，利用為HIV開發的方法，研究人員在SARS-CoV-2中發現了穩定的T細胞疫苗目標。這些穩定的目標被稱為高度網絡化的表位，極有可能在該病毒的不同變體中保持穩定。該結果為廣泛保護性的COVID-19 T細胞疫苗提供了一條前進的道路。

Gaurav Gaiha是MGH、麻省理工學院和哈佛大學Ragon研究所的成員，他研究艾滋病毒，這是人類已知的變異最快的病毒之一。但是HIV的變異能力在RNA病毒中並不是獨一無二的–大多數病毒都會隨着時間的推移發生變異，或其遺傳密碼的變化。如果一種病毒是致病的，正確的突變可以使病毒通過改變免疫系統用來識別病毒的威脅的病毒片段（科學家稱之為表位）來逃避免疫反應。

為了對抗HIV的高突變率，Gaiha和馬薩諸塞州眼耳科（Mass General Brigham）的視網膜研究員Elizabeth Rossin博士，開發了一種被稱為基於結構的網絡分析的方法。有了這個，他們可以識別出受制於或限制於突變的病毒片。突變受限表位的變化是罕見的，因為它們可能導致病毒失去感染和複製的能力，基本上使其無法自我傳播。

當這一流行病開始時，Gaiha立即意識到有機會將基於HIV結構的網絡分析的原則應用於SARS-CoV-2，即引起COVID-19的病毒。他和他的團隊推斷，該病毒可能會發生變異，可能會使其逃避自然和疫苗誘導的免疫力。利用這種方法，研究小組確定了突變受限的SARS-CoV-2表位，可以被稱為T細胞的免疫細胞識別。這些表位隨後可用於疫苗，以訓練T細胞，提供保護性免疫力。最近發表在《細胞》上的這項工作強調了一種T細胞疫苗的可能性，它可以對SARS-CoV-2和其他類似SARS的冠狀病毒的新變體提供廣泛保護。

從COVID-19大流行的最初階段開始，該團隊就知道必須對未來潛在的變異進行準備。其他實驗室已經公布了大約40%的SARS-CoV-2病毒的蛋白質結構（藍圖），而且研究表明，具有強大的T細胞反應，特別是CD8+T細胞反應的患者更有可能在COVID-19感染中存活下來。

Gaiha的團隊知道這些見解可以與他們獨特的方法結合起來：用網絡分析平台來識別突變限制的表位，以及他們剛剛開發的一種檢測方法（有關報告目前正在《細胞報告》上發表）來識別HIV感染者中成功被CD8+T細胞鎖定的表位。將這些進展應用於SARS-CoV-2病毒，他們在SARS-CoV-2中發現了311個高度網絡化的表位，這些表位可能在突變上受到限制並被CD8+T細胞識別。

哈佛-麻省理工學院健康科學與技術項目的醫學生、該研究的共同第一作者Anusha Nathan說：“這些高度網絡化的病毒表位與許多其他病毒部分相連，這可能為病毒提供了一種穩定形式。因此，病毒不太可能容忍這些高度網絡化區域的任何結構變化，使它們對突變有抵抗力。”

Nathan解釋說，你可以把一個病毒的結構想成是一個房子的設計。一所房子的穩定性取決於一些重要的元素，如支撐梁和地基，它們與房子結構的其他部分相連接並提供支持。因此，可以在不危及房屋本身的情況下，改變門窗等設施的形狀或大小。然而，對結構元素的改變，如支撐梁，則風險更大。從生物學的角度來看，這些支撐梁會受到突變的限制–對尺寸或形狀的任何重大改變都會危及房子的結構完整性，並很容易導致其倒塌。

病毒中高度網絡化的表位發揮着支撐梁的作用，與病毒的許多其他部分相連。這種表位的突變會危及病毒的感染、複製和最終生存的能力。因此，這些高度網絡化的表位在不同的病毒變體中往往是相同的，或幾乎是相同的，甚至在同一家族中密切相關的病毒中也是如此，這使得它們成為理想的疫苗目標。

該團隊研究了已確定的311個表位，以尋找哪些表位既大量存在又可能被絕大多數人類免疫系統識別。他們最終找到了53個表位，其中每個表位都代表了廣泛保護性T細胞疫苗的潛在目標。由於從COVID-19感染中康復的病人有T細胞反應，該團隊能夠通過觀察他們的表位是否與那些在從COVID-19康復的病人中引起T細胞反應的表位相同來驗證他們的工作。在所研究的已康復的COVID-19患者中，有一半對研究小組確定的高度網絡化的表位有T細胞反應。這證實了所確定的表位能夠誘發免疫反應，使它們成為有希望用於疫苗的候選者。

“有效針對這些高度網絡化表位的T細胞疫苗，”Rossin說，他也是該研究的共同第一作者，“將有可能對SARS-CoV-2的多種變體，包括未來的變體提供持久的保護。”

今年2月，令人擔憂的COVID-19新變體開始在全球各地出現。如果研究小組對SARS-CoV-2的預測是正確的，這些令人擔憂的變體應該在他們所確定的高度網絡化表位上幾乎沒有突變。

該小組從新近流通的B.1.1.7 Alpha、B.1.351 Beta、P1 Gamma和B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2變種中獲得了序列。他們將這些序列與原始SARS-CoV-2基因組進行了比較，對照其高度網絡化的表位交叉檢查了基因變化。值得注意的是，在他們發現的所有突變中，只有三個突變被發現影響了高度網絡化的表位序列，而且這些變化都沒有影響這些表位與免疫系統相互作用的能力。

“最初，這都是預測，”MGH胃腸病學部門的調查員、該研究的資深作者Gaiha說。“但是當我們將我們的網絡得分與來自關注的變體的序列和循環變體的複合序列進行比較時，就像大自然在證實我們的預測。”

在同一時期，研究人員正在部署mRNA疫苗，並對這些疫苗的免疫反應進行研究。雖然疫苗誘發了強烈而有效的抗體反應，但Gaiha的小組確定，與從COVID-19感染中恢復的病人相比，他們對高度網絡化表位的T細胞反應要小得多。

Gaiha解釋說，雖然目前的疫苗對COVID-19提供了強有力的保護，但目前還不清楚隨着越來越多令人擔憂的變體開始傳播，它們是否會繼續提供同樣強有力的保護。然而，這項研究表明，有可能開發出一種具有廣泛保護作用的T細胞疫苗，能夠保護人們關注的變體，如三角洲變體，甚至有可能將保護範圍擴大到未來的SARS-CoV-2變體和可能出現的類似冠狀病毒。