在一個衝動行為的老鼠模型中，研究人員發現，抑制大腦中負責平衡獎賞和厭惡的外側僵核(LHb)中的某些乙酰膽鹼受體會使人們更難抵制尋求可卡因的衝動。這些發現揭示了這些受體的新功能，其可以作為未來創建可卡因使用障礙治療的目標。就目前而言，還沒有授權的藥物來治療可卡因使用障礙。
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這項研究由美國國家衛生研究院下屬的國家藥物濫用研究所(NIDA)資助，發表在《Journal of Neuroscience》上。2020年，使用可卡因和甲基苯丙胺等興奮劑的過量使用奪去了約41,000人的生命。為了增加尋求治療者的選擇並支持長期康復必須開發安全有效的藥物，以幫助治療可卡因和其他興奮劑的成癮。
“這一發現為研究人員提供了一個新的、具體的目標，以此來解決長期以來難以解決的問題–開發可卡因成癮的治療方法，”NIDA主任Nora Volkow醫學博士說道，“正如我們在治療阿片類藥物使用障礙的藥物中所看到的那樣，在臨床護理中增加這一工具可以挽救生命、避免過量服用並大大改善健康和生活質量。”
由於LHb是介導情緒和獎勵的大腦區域與參與推理和其他高階思維過程的大腦區域之間的接口，這些因素已知與藥物使用障礙和嚴重抑鬱症有關，成癮科學研究人員對LHb作為未來治療方法的開發目標特別感興趣。
以前的工作確定了LHb和乙酰膽鹼受體信號在衝動性可卡因尋求中的重要性，在此基礎上，這項研究進一步確定了LHb神經元調節這種行為的細胞機制。研究人員在老鼠中使用了一種叫做Go/NoGo模型的行為範式。
在這個模型中，老鼠被訓練為自我施用可卡因，按一下槓桿就會注射藥物。隨後則進行了“去/不去”任務的具體訓練，在該任務中，當燈亮（去）時可卡因可用，但當燈滅（不去）時則不可。動物很快學會了在沒有可卡因的時候停止反應。
研究人員隨後對LHb進行了化學操作以評估對老鼠停止對可卡因反應的能力的影響。他們發現，用一種名為AFDX-116的實驗藥物阻斷一種特定類型的毒蕈鹼受體即M2Rs–而不是用一種名為哌侖西平的藥物阻斷其他被稱為M1Rs的毒蕈鹼受體–對可卡因的反應抑制會受到影響。
因此，當M2Rs在LHb被阻斷時，儘管有訓練，嚙齒動物不再能停止對可卡因的反應–即使在沒有可卡因的情況下。這表明，增加LHb的M2R功能可能是治療衝動性尋葯和物質使用障礙的潛在目標。
研究人員還通過測量這些神經元對乙酰膽鹼類藥物的電活動變化來研究M2Rs改變LHb神經元活動的細胞機制。儘管這些藥物減少了對LHb神經元的興奮性和抑制性輸入，但抑制作用有一個凈增加，這可能是乙酰膽鹼限制衝動性可卡因尋求的能力的原因。
美國家藥物管理局計算和系統神經科學處電生理研究科科長Carl Lupica博士表示：“LHb就像前腦中的理性思維與源自中腦的多巴胺和5-羥色胺等神經遞質的調節之間的界面，這些神經遞質在調節決策過程和情緒方面很重要。雖然這項研究的直接結果與尋求可卡因有關，但對衝動性也有更大的影響，因為它與其他藥物以及強迫症等精神疾病有關。我們未來的研究將探索LHb活動跟其他藥物（如大麻）和阿片類藥物（如海洛因）相關的衝動行為之間的關係。”
雖然以M2R為目標是有希望的，但也有挑戰，因為毒蕈鹼系統參與了從調節心率、影響暈動症和控制血管擴張等一切。這些受體也分佈在全身，包括大腦的許多其他區域。需要進一步的研究來開發針對LHb中的M2Rs而不引起一連串副作用的方法，作為第一步，這些研究人員現在正試圖確定LHb中釋放的乙酰膽鹼在大腦中的來源。