從生物學角度,我們有可能實現“返老還童”嗎?

以老人的身份出生,以嬰兒的身份死去,這樣的情節只會在小說裡面出現。不過,科學家們已經找到了一種方法,可以在細胞水平上實現類似的奇迹。通過操縱細胞的某些基因,研究人員可以將完全成熟的細胞轉變成“年輕的”幹細胞。

在電影《本傑明·巴頓奇事》(The Curious Case of Benjamin Button)中,名為本傑明·巴頓得主角出生時就像一個老人,被當作怪物遺棄在養老院,但誰也沒有想到,他竟然倒轉了年齡,越活越年輕,最後以嬰兒的形態死去。這樣的情節完全是虛構的,但在美國加利福尼亞州的索爾克研究所,科學家們發現了類似逆轉衰老的過程。

幹細胞如何分化成多種不同類型的細胞,最終組成了我們的身體

幹細胞如何分化成多種不同類型的細胞,最終組成了我們的身體

衰老,其實就是隨着時間的推移,細胞損傷不斷累積而自然發生的過程。活性氧(ROS)在衰老過程中起着重要作用。此外,環境污染和不良的生活方式也加速了我們的身體和精神的退化。白內障、皮膚皺紋、高血壓、糖尿病和痴獃等,都是衰老的一些特徵。那麼,我們能否逆轉或減輕這些與年齡有關的跡象?

近日,科學家已着手開發“細胞再生技術”(CRT),來降低與年齡相關的疾病發病率。這項技術包括在衰老細胞中表達“山中因子”(Yamanaka factors),這些因子能將表觀遺傳標記重置為在年輕動物身上發現的模式。

確切地說,逆轉衰老並不是讓一個60歲的人看起來像20歲,而是讓一個60歲的人在身體功能方面感覺像20歲的人一樣健康。

左:水螅蟲的再生。水螅具有可以再生的幹細胞,使其接近永生的狀態。右:渦蟲的再生

左:水螅蟲的再生。水螅具有可以再生的幹細胞,使其接近永生的狀態。右:渦蟲的再生

理解多能性

首先,我們需要使身體的單個細胞變得“年輕”。也就是說,我們身體的細胞應該有能力再生並形成新的、更年輕的細胞。多能幹細胞就具有這樣的能力。

多能幹細胞能夠分裂並分化成多種細胞類型,它們具有兩個獨特的性質:一是自我更新;二是分化成具有不同功能的細胞的能力。

多能幹細胞有兩種類型:胚胎幹細胞和誘導性多能幹細胞(iPSC)。胚胎幹細胞來源於囊胚的內細胞團,可分化為外胚層、中胚層和內胚層。誘導多能幹細胞則是由哺乳動物體細胞逆向編程而成的多能幹細胞。

在被稱為轉錄因子的蛋白質的特定信號的影響下,這些人工誘導的多能幹細胞可以分化成具有固定功能的特化細胞。例如,轉錄因子如Snail, MITF和c-kit等,可以將多能幹細胞分化為黑色素細胞(一種皮膚細胞)。

誘導性多能幹細胞(iPSC)如何轉變為多種不同類型的細胞

誘導性多能幹細胞(iPSC)如何轉變為多種不同類型的細胞

存在不朽的生命體嗎?

渦蟲、水螅和海星等生物是目前已發現的最接近不朽的生物。它們擁有大量的多能幹細胞,可以不斷分化,以取代受損或老化的細胞。因此,在人類身上,多能幹細胞的確有可能分化並取代衰老細胞,“返老還童”或許並不是夢。

誘導性多能幹細胞(iPSC)分化為多種細胞類型,包括神經細胞、肌肉細胞、脂肪細胞

誘導性多能幹細胞(iPSC)分化為多種細胞類型,包括神經細胞、肌肉細胞、脂肪細胞

山中因子與誘導多能性

多能幹細胞已經在幹細胞治療中有所應用。日本幹細胞科學家山中伸彌和他的團隊在2006年發現了誘導多能性幹細胞(iPSC),開啟了幹細胞治療的新領域。

iPSC是通過慢病毒載體將Oct-4、Sox4、Klf4和c-Myc四種轉錄因子基因(合稱OSKM基因)轉入成體細胞,將其轉化為類似於胚胎幹細胞的多能幹細胞。與胚胎幹細胞一樣,這些重新編程的細胞也具有自我更新的能力,理論上可以分化成任何細胞類型,發育為成體的任何器官、組織。在誘導過程中,成熟的特定細胞本質上就實現了“逆轉衰老”,轉變為多能幹細胞。

通過iPSC技術,人類在歷史上第一次擁有了可以用於治療的多能幹細胞。誘導性多能幹細胞也是除胚胎幹細胞外唯一的多能幹細胞。

從胚胎細胞到分化細胞

對於細胞的命運,一個重要的“信條”是:胚胎細胞在某些基因表達後會成為分化細胞。山中伸彌在將分化細胞逆向編程為誘導性多能幹細胞的過程,挑戰了這一信條,並徹底改變了幹細胞研究。

在山中伸彌利用轉錄因子創造奇迹之前,多能細胞向分化細胞的轉化是一條單行道。藉助“山中因子”,他將分化細胞(成年小白鼠的成纖維細胞)轉變為iPS細胞,從而消除其細胞命運。這些細胞在某些因子的影響下,又可以分化為特定的細胞類型(肌肉細胞、神經細胞或骨細胞等)。

更進一步:逆轉衰老

有了誘導性多能幹細胞,利用適當的信號來重置細胞程序就成為可能。這就引出了一個問題:在轉錄因子的幫助下,人類體內的衰老細胞能否重新變得年輕和健康。

來自索爾克研究所的科學家已經成功地將老化細胞“重置”為年輕細胞。那麼,間斷性地表達與胚胎狀態相關的基因(Oct4、Klf4、Sox2),是否可以逆轉衰老的特徵呢?科學家認為,衰老不是單向的,只要發出正確的信號,衰老也是可以逆轉的。

研究人員推測,衰老動物的細胞重編程會使它們變得年輕。唯一的瓶頸在於,儘管細胞再生在實驗室中操作起來很簡單,但在整個生物體內部,可能就會有完全不同的表現。此外,誘導性多能幹細胞會不斷繁殖,因此直接將其引入衰老動物可能不太有利。在短時間內誘導山中因子可能更有利於逆轉衰老。

早老症(一種過早衰老的疾病)的小鼠模型常被用來研究逆轉衰老。通過在早老症小鼠中短期誘導Oct4、Sox-2和Klf4 基因(OSK基因),結果發現,表達OSK基因的小鼠比對照組小鼠更年輕,心血管和肺功能也得到改善,壽命延長了30%。OSK基因在衰老小鼠中以短脈衝形式表達,而科學家也在正常衰老小鼠中觀察到了逆轉衰老的跡象。換言之,衰老小鼠的生活質量通過山中因子的細胞重編程得到了改善。

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