一個失敗的臨床試驗導致科學突破的情況並不常見。研究人員發現了一種避免癌症免疫療法副作用的新策略。當英國的病人在一次癌症免疫治療試驗中開始出現負面的副作用時，拉霍亞免疫學研究所(LJI)癌症免疫治療中心和利物浦大學的研究人員回過頭來，檢查了數據，並利用病人的樣本來確定出錯的原因。
攻擊癌細胞的T細胞的三維渲染。資料來源：拉霍亞免疫學研究所
他們的研究結果今天（2022年5月4日）發表在《自然》雜誌上，為許多免疫療法引發危險副作用的原因提供了關鍵線索–並指出了治療實體瘤患者的更有效策略。
拉霍亞免疫學研究所(LJI)教授Vijayanand和利物浦大學的Ottensmeier都是醫生兼科學家，Ottensmeier是一位治療實體瘤患者的腫瘤主治醫生。就在過去的十年裡，他看到越來越多的病人因免疫療法的進步而茁壯成長，免疫療法與免疫系統共同作用來殺死癌症。
在腫瘤學領域，免疫療法已經徹底改變了我們對治療的看法。我們可以給病人提供免疫療法，甚至是應對轉移性和擴散性的疾病，如果順利的話，甚至可以告訴他們他們的癌症被治癒了，這是一個令人震驚的變化。不幸的是，在接受免疫療法的實體癌患者中，只有大約20%到30%的患者能夠長期緩解。有些人在接受免疫治療后沒有看到任何變化，但有些人在治療期間肺部、腸道甚至皮膚出現了嚴重問題。這些副作用可能使人虛弱，甚至是致命的，這些病人被迫停止接受免疫療法。
來自臨床試驗的重要教訓
LJI和利物浦大學的研究人員利用英國最近一項針對頭頸部癌症患者的臨床試驗的樣本進行研究。這些患者接受了一種叫做PI3Kd抑製劑的口服癌症免疫療法。當時，PI3Kd抑製劑已被證明對B細胞淋巴瘤有效，但還沒有在實體瘤中進行過測試。
PI3Kd抑製劑是癌症免疫治療領域的新產品，但它們在抑制”調節性”T細胞（Tregs）的能力方面有希望。Tregs通常試圖阻止其他T細胞（稱為效應T細胞）以人體自身組織為目標。腫瘤學家抑制腫瘤內的Tregs，以便效應T細胞能夠釋放併產生殺死癌症的CD8+T細胞。
Vijayanand說：”如果有一種口服藥片可以解除Tregs，對腫瘤學家來說是一筆巨大的財富。
不幸的是，試驗中的21名患者中有12名不得不提前停止治療，因為他們出現了結腸炎症，這種情況被稱為結腸炎。”我們認為這種藥物不會有毒性，那麼為什麼會發生這種情況呢？”維賈亞南德說。
LJI講師Simon Eschweiler博士帶頭回頭思考PI3Kd抑製劑的治療到底是如何影響這些患者的免疫細胞。利用單細胞基因組測序，他表明，在增加腫瘤中抗腫瘤T細胞的過程中，PI3Kd抑製劑也阻止了一個特定的Treg細胞亞群對結腸的保護。沒有Tregs的工作，被稱為Th17和Tc17細胞的致病性T細胞就會進入並引起炎症和結腸炎。
很明顯，這些癌症試驗患者被給予的PI3Kd抑製劑劑量比他們需要的要大，免疫療法使腸道中免疫細胞的微妙組成失去了平衡。
Eschweiler說，導致新研究中所看到的毒性的途徑可能廣泛適用於收容類似Treg細胞的其他器官，以及其他針對Treg細胞的免疫療法，如抗CTLA-4。
新的給葯策略可能拯救生命研究小組發現，間歇性給葯可能是一種有效的治療策略，它結合了持續的抗腫瘤免疫力和降低的毒性。
研究人員現在正在設計一項人體臨床試驗，在人體中測試間歇性給葯策略。
LJI教授和首席科學官Mitchell Kronenberg博士說：”這項研究說明了你如何能夠從臨床研究到小鼠研究，看看這些病人的毒性背後是什麼，”他的實驗室領導了這項新研究的大部分小鼠模型工作。
如何解釋B細胞淋巴瘤試驗中缺乏毒性？Eschweiler說，在以前的研究中，淋巴瘤患者之前接受了幾種治療，導致整體免疫力下降。這意味着淋巴瘤患者在接受PI3Kd抑制后沒有相同類型或相同程度的免疫反應。同時，頭頸部癌症患者是沒有經過治療的。他們的免疫系統沒有受到損害，因此與免疫有關的不良事件發生得更快、更明顯。
總的來說，這項新研究表明，不僅要研究個性化的療法，還要研究個性化的治療劑量和時間表。
正如Ottensmeier所解釋的那樣，十年前醫生只提供一種免疫療法。它要麼對病人有幫助，要麼沒有。今天，醫生們有一個快速增長的免疫療法庫供其選擇。
Vijayanand和Ottensmeier是第一批使用單細胞基因組測序工具來確定哪些治療組合對個別患者最有效的研究人員之一，以及給予這些治療的最佳時間表。在2021年《自然-免疫學》的一項研究中，這對研究表明了按特定順序給予免疫療法的潛在重要性。
“如果你很好地設計你的臨床試驗，並應用複雜的基因組學，你有很多東西可以學習，”Vijayanand說。”你可以弄清楚發生了什麼，然後回到病人身邊。”