麻省理工學院皮考爾學習和記憶研究所的一項新研究提供了迄今為止最廣泛和最嚴格的證據，表明哺乳動物的大腦在廣泛分佈的、功能整合的、跨越許多腦區的綜合體中保留着單一的記憶，而不是只聚集在一個或幾個地方。記憶研究先驅理查德-塞蒙（Richard
Semon）在一個多世紀前就預言了這樣一個”統一的恩格複合體”，但要實現新研究對其假設的確認，需要應用多種新開發的技術。
研究人員在研究中發現並排列了幾十個以前未知的記憶相關區域，證明了當多個記憶儲存區域被重新激活而不是只有一個區域時，記憶的回憶會變得更有行為力。
“當談論記憶存儲時，我們通常都會談論海馬體或大腦皮層，”共同領導和共同通訊作者Dheeraj Roy說。他開始了這項研究，當時他是Picower研究所理研-麻省理工學院神經迴路遺傳學實驗室的研究生，該實驗室由資深作者Susumu Tonegawa領導，他是Picower生物系和腦與認知科學系的教授。”這項研究反映了對分佈在整個大腦中的記憶編碼細胞或記憶’grams’的最全面描述，而不僅僅是在眾所周知的記憶區域。它基本上提供了第一個高概率engram區域的等級排序列表。這個列表應該會帶來許多未來的研究領域，我們對這些研究感到興奮，無論是在我們的實驗室還是其他小組。”
除了Dheeraj Roy（他現在是麻省理工學院和哈佛大學Broad研究所的McGovern研究員，以及麻省理工學院神經科學教授馮國平的實驗室）之外，該研究的其他主要作者是Young-Gyun Park、Minyoung Kim、Ying Zhang和Sachie Ogawa。
繪製記憶圖譜
研究小組通過對小鼠的247個以上的大腦區域進行無差別的分析，繪製出參與engram綜合體的區域，這些小鼠被從它們的家庭籠子帶到另一個籠子，在那裡它們感受到一個小但令人難忘的電擊。在一組小鼠中，它們的神經元被設計成在表達記憶編碼所需的基因時變成熒光。在另一組中，通過自然回憶電擊記憶激活的細胞（例如，當小鼠回到電擊現場時）被熒光標記代替。因此，在大腦被保存並使用一種名為SHIELD的技術進行光學清洗后，通過記憶編碼或回憶而激活的細胞可以在顯微鏡下很容易看到，該技術由共同通訊作者、皮科爾研究所、醫學工程與科學研究所和化學工程系的副教授Kwanghun Chung開發。通過使用計算機對每個樣本中的熒光細胞進行計數，研究小組製作了具有明顯的記憶編碼或回憶活動的全腦地圖。
許多被發現可能參與編碼記憶的大腦區域（頂部）也被發現參與了重新激活后的回憶（底部）
全腦地圖強調了許多預計參與記憶的區域，但也有許多沒有參與的區域。為了幫助排除那些可能被與斬擊記憶無關的活動所激活的區域，研究小組將他們在實驗室的小鼠身上看到的東西與他們在僅僅被留在家中籠子里的對照組的大腦中看到的東西進行了對比。這使他們能夠計算出一個”engram指數”，對117個有可能參與記憶engram綜合體的大腦區域進行排序。他們通過設計新的小鼠來深化分析，其中參與記憶編碼和回憶的神經元可以被雙重標記，從而揭示出哪些細胞表現出這些活動的重疊性。
作者指出，要真正成為一個engram細胞，一個神經元應該在編碼和回憶中都被激活：”這些實驗不僅揭示了在已知的海馬和杏仁核區域有顯著的engram重新激活，而且還顯示了在許多丘腦、皮質、中腦和腦幹結構中的重新激活。”重要的是，當我們將腦電圖指數分析確定的大腦區域與這些重新激活的區域進行比較時，我們觀察到約60%的區域在分析之間是一致的。”
記憶操作
在對有可能參與engram複合體的區域進行排序后，研究小組進行了一些操作，以直接測試他們的預測，並確定engram複合體區域可能如何共同工作。
例如，他們對小鼠進行了設計，使通過記憶編碼激活的細胞也可以通過閃光進行控制（這種技術稱為”光遺傳學”）。然後，研究人員從他們的engram索引列表中選擇了一些腦區，看看刺激這些腦區是否會人為地重現原地凍結的恐懼記憶行為，甚至當小鼠被放置在一個沒有發生電擊的”中性”籠子里。
研究人員指出：”令人震驚的是，所有這些大腦區域在受到光遺傳學刺激時都能誘發強大的記憶回憶。此外，他們的分析表明，刺激那些對斬斷記憶無關緊要的區域確實沒有產生凍結行為。”
研究小組隨後展示了恩格複合體中的不同區域是如何連接的。他們選擇了兩個著名的記憶區域，即海馬的CA1和杏仁基底外側（BLA），並通過光遺傳學激活那裡的engram細胞，在一個中性籠子里誘發記憶回憶行為。他們發現，刺激這些區域會在特定的”下游”區域產生記憶回憶活動，這些區域被確定為engram綜合體的可能成員。同時，光遺傳學抑制CA1或BLA的自然電擊記憶回憶（即當小鼠被放回他們經歷斬擊的籠子時），導致下游engram複合區的活動減少，而他們在無阻礙的自然回憶的小鼠身上測量到的正是這種活動。
進一步的實驗表明，engram複合體神經元的光遺傳學反應與自然記憶回憶中觀察到的模式相似。因此，在確定了自然記憶的編碼和回憶似乎發生在一個廣泛的engram複合體上后，研究小組決定測試與重新激活一個區域相比，重新激活多個區域是否會改善記憶回憶。畢竟，先前的實驗表明，僅僅激活一個恩格區域並不能產生像自然回憶那樣生動的回憶。這一次，研究小組使用了一種化學手段來刺激不同的engram複合區域，當他們這樣做的時候，他們發現，確實同時刺激多達三個相關的區域比刺激一個區域產生更有力的類似行為。
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https://www.nature.com/articles/s41467-022-29384-4