就在此時此刻，我們的身體里有好幾千個細胞正在發生突變。理論上說，這些DNA上的錯誤都可能導致癌症，但為什麼我們很多人現在都活得好好的，身上一點癌症的跡象都沒有？傳統觀點認為，這是因為突變積累的數量還不夠多。一個突變可能不是問題，但一旦突變多了，量變引起質變，癌症就會接踵而來。這一觀點雖然容易理解，卻並不總是正確。比如科學家們就曾找到一些同樣的突變，有時會導致癌症，有時並不會。
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今日，頂尖學術期刊《科學》發表的一篇論文，為我們提供了關於癌症的最新洞見！科學家們指出，一個細胞是否會癌變，不光要看它攜帶的基因突變，還需要這些細胞恰好處在某些特定的發育階段，恰好啟動了某些特殊的基因。所謂天時地利，缺一不可。
這一研究起源於通訊作者Richard White教授在博後期間的科研經歷。當時他正在研究斑馬魚中的黑色素瘤，發現其中有些細胞的基因表達情況更像是胚胎細胞，而另一些細胞則像是成熟的黑色素細胞。“為什麼這些基因被開啟了？它們對黑色素瘤的發育又有什麼重要影響？” White教授問道。
為了回答這個問題，研究人員們使用基因編輯技術，對斑馬魚的BRAF基因進行了突變——這正是黑色素瘤中最為常見的基因突變之一，約一半的黑色素瘤中能找到BRAF基因突變。
但他們還做了一個精妙的設計：他們選擇了黑色素細胞的三個發育階段，可以近似理解為早期、中期和成熟期。幾個月後，他們發現只有早期和中期黑色素細胞里的BRAF基因突變會導致黑色素瘤，而在成熟期的黑色素細胞里，BRAF突變只會產生痣。
隨後，研究人員們在人類細胞系以及小鼠中重複了這一實驗，得到了同樣的結論——只有在發育的早期和中期，BRAF基因才會引起黑色素細胞的癌變。
這是為什麼呢？研究人員們進一步分析了黑色素細胞的不同發育階段中，有哪些基因得到了激活。通過比對斑馬魚與人類的黑色素瘤，研究人員找到了一個關鍵——ATAD2基因。它只在早期和中期的黑色素細胞中被激活。
從功能上看，ATAD2蛋白是一個染色質修飾因子，它能結合在基因附近，促使這些基因表達。研究人員指出，ATAD2會在表觀遺傳學上“重啟”一些只有在胚胎髮育階段才會表達的基因。換句話說，ATAD2是黑色素瘤展現出胚胎細胞特性的關鍵，而這些特性會被BRAF基因突變所利用，導致黑色素瘤。
此後的研究證實了這一點。研究人員們發現如果ATAD2失去作用，那麼黑色素細胞也不會發生癌變。相反，即便黑色素細胞已經發育成熟，此時引入ATAD2，也會引起癌變。這些結果清晰地表明ATAD2提供了癌變的環境。人類數據也表明，ATAD2水平較高的患者，他們的預后要更為糟糕。
“幾十年來的標準看法認為癌症發生需要兩類DNA突變，一類是致癌基因的激活，一類是抑癌基因的失活，”White教授說道，“一旦出現這兩大現象，就會出現癌症。現在我們給這一模型加入了新一層要素——致癌能力。”
打個比方，如果說DNA突變是火柴，癌症是大火，那麼能否引發癌症，還要看所處的環境是乾燥的柴火，還是潮濕的柴火。柴火的乾燥程度，就是細胞的致癌能力。當乾柴遇到烈火，就會一發不可收拾。
參考資料：
[1] Arianna Baggiolini et al。， （2021）， Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma， Science， DOI： 10.1126/science.abc1048
[2] Why are only some cells ‘competent’ to form cancer？ MSK scientists say context is key， Retrieved September 2， 2021， from https：//www.eurekalert.org/news-releases/926714