每個人都希望自己能活得健康長壽，但隨着年齡增長，我們總會覺得自己的體力和智力逐漸開始力不從心。佛教的“八苦”中，老、病、死就獨佔其三，可見數千年來人類對衰老的恐懼已是根深蒂固。
最近，一群來自德國的科學家用分子生物學的方法，對衰老有了更清晰的認知。他們發現衰老會讓細胞的“排毒”能力下降，讓身體無法清除有害的蛋白，讓它們在細胞里不斷積累。如果能減少這些蛋白的積累，就可以延長壽命！
這項研究今日在線發表在頂尖學術期刊《自然》上。《自然》同期還刊發專文，特意介紹這項亮點工作。
時間先回到2004年。當年的諾貝爾化學獎頒發給了三位科學家，表彰他們發現了“泛素介導的蛋白降解系統”。這個系統聽起來複雜，理解起來不難，就是細胞會給不要的蛋白質打上“泛素”標籤，然後送去降解，就像是垃圾回收一樣。
圖片來源：The Nobel Prize in Chemistry 2004。 NobelPrize.org。 Nobel Prize Outreach AB 2021。 Tue。 27 Jul 2021。
這種類似於細胞“排毒”的機制，對維持細胞的穩態至關重要。
而另一方面，如果細胞出現各種問題，本身就容易驅動衰老。那麼細胞“排毒”與細胞衰老之間，有沒有什麼關聯呢？
科學家們使用質譜分析的方法，測量了不同年齡的線蟲（一種生物學研究中常用的動物）體內的蛋白水平。研究果然發現，與年輕線蟲相比，年長線蟲體內的泛素化水平，表明它們的細胞降解垃圾蛋白的效率大不如前。
於是，垃圾蛋白就不斷在細胞里積累，引起各種問題。
過去人們發現，使用飲食限制，或是抑制胰島素信號通路等方式，可以延長線蟲的壽命。有意思的是，在這些線蟲體內，泛素化的水平不降反升，表明這一細胞的“排毒”機制維持活躍，確實和長壽有所關聯。
那為啥年齡一大，線蟲的蛋白泛素化水平就會下降呢？研究人員們發現，居然是因為細胞里有一些酶在“開倒車”！正常情況下，細胞會在不需要的蛋白上面加上泛素，送去降解。但這些酶能把加上去的泛素再給“扯下來”，讓細胞無法高效清理垃圾。
與這個發現一致，倘若使用抑制這種酶的藥物，就足以逆轉這一現象。當年老線蟲體內的蛋白降解效率恢復到年輕的水平，它們的壽命也得到了延長！
這本來已經是個很重要的發現了，但科學家們並沒有就此停下腳步。這套蛋白降解系統作用的範圍非常廣，光知道細胞“排毒”與長壽有關還不夠，他們還想知道細胞排的“哪些毒”與衰老有關。
為此，他們設計了一個巧妙的實驗：先看看哪些蛋白在老年線蟲的體內會出現泛素化水平下降，再看看哪些蛋白在蛋白降解系統發生突變的年輕線蟲體內發生積累。最終，六種蛋白在這個交叉篩選中脫穎而出，研究人員們認為它們要負起線蟲衰老的責任。
果不其然，即便老年線蟲體內的降解能力有所下降，如果降低這幾個蛋白的水平，不讓它們在細胞里積累，果然讓線蟲的壽命得到延長，證明了它們與長壽的關係。
值得一提的是，其中一些蛋白的水平被降低后，線蟲的壽命延長了21%！
在這六個蛋白里，IFB-2與EPS-8蛋白的水平下降之後，延壽效果最為明顯，因此它們也得到了科學家的特別關照。研究表明，這兩個蛋白都和細胞骨架有關。如果它們過度積累，就會影響到腸道與肌肉，破壞它們的完整性——這正是線蟲年老時出現的典型現象。
《自然》的專文評述指出，本研究指出了未來幾條通往長壽的道路——其一是抑制相關蛋白的水平。當它們不再在年老動物體內積累，就可能延長壽命；其二是考慮使用抑制“去泛素化”的酶，讓老年動物也依舊保持高效的蛋白降解水平。如果這一發現能在更高級的動物，乃至人體內得到驗證，無疑將有巨大的應用前景。
參考資料：
[1] Koyuncu， S。， Loureiro， R。， Lee， H.J。 et al。 Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C。 elegans。 Nature （2021）。 https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03781-z
[2] Protein pile-up plays havoc in ageing nematode worms， Retrieved July 28， 2021， from https：//www.nature.com/articles/d41586-021-02009-4
[3] Ubiquitin-mediated proteolysis， Retrieved July 28， 2021， from https：//www.nobelprize.org/uploads/2018/06/advanced-chemistryprize2004.pdf
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