來自聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員發現了一種新的可藥用途徑，它有可能被用來幫助預防阿爾茨海默病的痴呆症。澱粉樣蛋白β在大腦中的積累被認為是阿爾茨海默病痴呆症發展的第一步。研究人員已經投入了無數的時間和數百萬美元來尋找在認知癥狀出現之前清除澱粉樣蛋白的方法。然而不幸的是，結果基本上是令人失望的。
在這項研究中，科學家們發現了一種方法，即通過提高一種被稱為“閱讀突破”的基因怪癖來增加小鼠大腦中廢物的清除。據研究人員稱，這種同樣的策略還可能對其他以有毒蛋白質堆積為特徵的神經退行性疾病有效如帕金森氏病。該研究於當地時間8月24日發表在《Brain》上。
每隔一段時間，大腦蛋白水通道蛋白4就會合成，末端多出一個小尾巴。起初，Darshan Sapkota博士認為這個尾巴只不過是蛋白質製造過程中偶爾出現的質量控制失敗。Sapkota在華盛頓大學做博士后研究時領導了這項研究，但現在是德克薩斯大學達拉斯分校生物科學的助理教授。
這項研究的論文第一作者、華盛頓大學遺傳學和精神病學教授、Sapkota的前導師Joseph D. Dougherty博士稱：“我們正在研究這個非常古怪的基礎科學問題–‘蛋白質是如何產生的’–並且我們注意到這個有趣的事情。有時，蛋白質合成機器直接穿過末端的停止標誌，在水通道蛋白4的末端製造出這個額外的位子，起初，我們認為這不可能有什麼關係。但後來我們看了基因序列，它在不同物種間是保守的。並且它在大腦中具有這種非常驚人的模式。它只存在於對清除廢物很重要的結構中。因此，這就是我們感到興奮的時候。”
科學家們已經知道，細胞的蛋白質構建機制偶爾會在它應該停止的地方失敗。當機器沒有停止時–一種被稱為“通讀”的現象–它會創造出擴展形式的蛋白質，其功能有時跟常規形式不同。
Sapkota和Dougherty創造了特殊的工具來觀察長形式的水通道蛋白4在大腦中的行為是否與常規形式不同。他們在所謂的星形膠質細胞末梢中發現了長形式–但不是短形式。星形膠質細胞是一種支持細胞，用來幫助維持大腦和身體其他部分之間的屏障。它們的端蓋包裹着大腦中的微小血管，用於幫助調節血流。如果你的工作是通過將廢物衝出大腦並進入血液，使其在那裡被帶走和處理，那麼星形細胞末梢內部就是一個完美的地方。
Sapkota認為增加長水通道蛋白4的數量可能會增加廢物清除。因此，他篩選了2560種化合物，看其是否能增加水通道蛋白4基因的讀通量。結果他發現了兩種化合物：芹菜素，一種在洋甘菊、歐芹、洋蔥和其他可食用植物中發現的膳食黃酮；磺胺喹惡啉，一種用於肉類和家禽業的獸醫抗生素。
Sapkota和Dougherty跟阿爾茨海默病研究人員和共同作者神經學副教授John Cirrito博士和精神病學、神經學和神經科學副教授Carla Yuede博士合作以弄清長水通道蛋白4和澱粉樣蛋白β清除之間的關係。
科學家們研究了經過基因工程改造的小鼠使其大腦中的澱粉樣蛋白含量很高。他們使用芹菜素、磺胺喹惡啉、一種惰性液體或一種安慰劑化合物來治療小鼠，這種化合物對通讀突破沒有影響。用芹菜素或磺胺喹惡啉治療的小鼠比用這兩種非活性物質中的任何一種治療的小鼠清除澱粉樣β的速度明顯更快。
Cirrito說道：“有很多數據表明，至少在小鼠身上，減少20%到25%的澱粉樣蛋白水平就能阻止澱粉樣蛋白的堆積，而我們看到的效果就在這個範圍內。這告訴我，這可能是治療阿爾茨海默病和其他涉及大腦中蛋白質聚集的神經退行性疾病的一種新方法。沒有任何跡象表明這一過程是針對澱粉樣蛋白β的。它可能也在增強，比如說，α-突觸蛋白的清除，這可能有利於帕金森病患者。”
磺胺喹惡啉在人體內使用不安全。芹菜素可作為膳食補充劑但不知道有多少會進入大腦。Cirrito警告稱，不要為了抵禦阿爾茨海默病而攝入大量的芹菜素。科學家們正在努力尋找更好的藥物以影響長形式的水通道蛋白4的產生，另外還測試了幾種磺胺喹惡啉的衍生物和其他化合物。
“我們正在尋找可以快速轉化為臨床的東西。只要知道它可以被一種藥物作為靶點，就是一個有用的提示，即那裡會有我們可以使用的東西，”Sapkota說道。