什麼導致了自閉症？新研究揭示大腦發育的一個關鍵因素

得克薩斯A&M醫學院的研究人員在我們對大腦如何發育的理解上取得了重大進展。這項新研究推進了我們對大腦中區別於其他動物的區域如何發育的理解，並揭示了導致智力障礙的原因，如自閉症譜系障礙。

多年來，科學家們已經認識到哺乳動物的智力與新皮層中的一層薄薄的細胞之間存在着重要關係，新皮層是大腦中管理認知、感知和語言等高階程序的區域。新皮層的表面積反映了一個生物體的心理能力的高度發展。例如，人類的新皮層只比小鼠的同類厚三倍左右。然而，人類新皮層的表面積比小鼠的大1000倍。自閉症譜系障礙和智力障礙是由大腦這一區域的畸形造成的發育缺陷之一。

不為人知的是，大腦這一部分的進化擴張是如何有選擇地發生的，以增加新皮層的表面積為代價，有利於增加其厚度。這一過程的一個重要方面是作為大腦構建塊的神經幹細胞的初始種群是如何分佈的。

“有許多，我們稱之為單獨的處理單元，在新皮層中水平排列。你的表面積越大，你能容納的這些處理單元就越多，”醫學院特聘教授、E.L. Wehner-Welch化學基金會主席Vytas A. Bankaitis說，他也是這項研究的共同作者，該研究發表於《細胞報告》上。“問題是，為什麼在攀登哺乳動物的進化樹時，新皮層的表面積相對於其厚度要大得多？為什麼神經幹細胞在增殖時向側面擴散，而不是堆積在一起？”

這個問題很關鍵，因為當細胞不散開，而是堆積在一起時，就會形成一個表面積較小的較厚的新皮層–這一特徵已經在智力障礙甚至自閉症的病例中被觀察到。

“研究最多的智力障礙的遺傳原因之一是一個基因的突變，這個基因最初被稱為LIS1，”得克薩斯A&M醫學院的副教授、該研究的共同作者謝志剛（音譯）說。“這種基因突變將導致大腦光滑，這與智力障礙有關。而一個典型的觀察結果是，患者的新皮質比正常人更厚。還有非常新的研究發現自閉症的大腦有共同的差異，包括這些人的新皮質異常增厚的區域。”

科學家們已經知道，隨着神經幹細胞的分裂，它們的細胞核在其解剖空間內上下移動，作為細胞周期的一個功能，這一過程稱為動力學核遷移。它們是通過採用細胞骨架網絡來實現的，該網絡就像帶有引擎的火車軌道，以一種緊密調節的方式將細胞核向上或向下移動。儘管已經提出了幾個想法，但仍然是一個謎，為什麼核會以這種方式移動，這個火車軌道網絡是如何被控制的，以及動力學核遷移在新皮層的發展中起什麼作用。

在他們的研究中，謝志剛和Bankaitis對這些問題提供了答案。至於原因，Bankaitis解釋說，當在新皮層發育的胚胎階段有如此多的細胞如此接近時，它們的細胞核的上下運動會引起相反的向上和向下的力量，將分裂的神經幹細胞分散開來。

“想想一管牙膏，”Bankaitis說。“如果你把這根牙膏管，放在你的雙手之間，從底部向上推，從頂部向下推，會發生什麼？它會變平並散開。這基本上就是這個工作方式。你有一個向上的力和一個由細胞核運動引起的向下的力，使這些細胞散開。”

謝志剛和Bankaitis還證明了細胞是如何做到這一點的，它們將幾個不同的途徑聯繫在一起，合作 “告訴 ”新生的神經幹細胞要去哪裡。

“我認為這是第一次，這真正把分子和信號通路放在一起，表明這個過程是如何被控制的，以及為什麼它會與神經發育缺陷有關或相關，”Bankaitis說。“我們已經採取了一個生化途徑，將其與細胞生物途徑聯繫起來，並將其與一個與細胞核“對話”的信號途徑聯繫起來，以促進核行為，產生一種發展複雜大腦的力量。它現在是一個完整的電路。”

這項研究的結果揭示了自閉症風險、智力障礙和神經管出生缺陷的根本原因中的一個重要因素。關於調節新皮層形狀的基本原則的新知識也將有助於設計體外大腦培養系統，以更準確地反映所關注的發育過程，並改善神經系統藥物開發的前景。

謝志剛說：“雖然可能證明有許多原因導致新皮層變厚而不是擴散，但我們的工作為自閉症和智力障礙患者為什麼經常顯示出較厚的皮層提供了一個新的視角。LIS1基因產品是核遷移的核心調節器，包括我們在這項工作中研究的動力學核遷移，這一事實支持了我們在本文中得出的結論。”