為了繪製人類神經元的疾病風險變體，西奈山伊坎醫學院的研究人員使用了一種獨特的幹細胞模型。這項工作可能有助於闡明自閉症和精神分裂症等神經精神疾病背後的生物機制。該小組的體外細胞模型最近發表在《細胞報告》(Cell Reports)雜誌上。
Yang Nan，博士，神經科學助理教授。資料來源：西奈山衛生系統
該模型的創建是為了讓未來的研究人員更容易理解涉及全基因組關聯研究(GWAS)的疾病機制，該研究描述了精神疾病的各種風險等位基因（賦予風險的常見遺傳變異）。這項研究可以幫助開發更好的診斷方法，在病人癥狀表現出來之前的幾年就發現精神問題。
研究的重點是確定人類神經元中可能與精神疾病的遺傳性有關的順式調控元素。順式調節元素包括增強子和啟動子，是控制基因表達的非編碼DNA區域，是遺傳調節網絡的重要組成部分。在以前的遺傳學調查中發現，順式調節元素中的常見變體相當豐富，包括那些與雙相情感障礙、精神分裂症和自閉症譜系障礙有關的變體。
“雖然常見的風險變體可以闡明潛在的分子機制，但識別因果變體對科學家來說仍然具有挑戰性，”西奈山伊坎醫學院神經科學助理教授、該研究的資深作者Yang Nan博士說。”這是因為順式調控元素，特別是增強子，在不同的細胞類型和活動狀態下是不同的。通常情況下，研究人員只能使用死後的大腦樣本，那裡的神經元不再活躍。因此，他們很可能會錯過那些只對刺激有反應的增強子。我們的方法是在源自多能幹細胞的人類神經元中繪製順式調控元素。這使我們能夠複製可能受到不同類型神經精神疾病影響的人腦中的神經元，並對其他類型的人類樣本無法接觸到的人類基因變異進行機理研究。”
近年來，GWAS已經確定了數百個與精神疾病相關的基因區域，儘管對疾病的病理生理學的理解一直難以捉摸。Yang博士和她的團隊開發的功能基因組學方法使用幹細胞模型，可以幫助解決跨細胞類型、遺傳背景和環境條件的患者特定變體的影響。這種獨特的方法有效地奠定了一個基礎，將風險變體轉化為基因，將基因轉化為途徑，將途徑轉化為電路，從而揭示了大腦中的細胞類型內部和之間的疾病風險因素之間的協同關係。
Yang博士說：”我們的研究試圖將高度複雜的基因見解解碼並轉化為醫學上可操作的信息，這意味着提高我們的診斷能力，預測臨床軌跡，並確定精神疾病治療干預的預兆點”。他是西奈山衛生系統內布萊克家族幹細胞研究所、弗里德曼腦研究所和羅納德-M-勒布老年痴呆症中心的成員。
通過描述人類細胞衍生的神經元中細胞類型的特異性和活動調節的基因表達模式，Yang博士認為她的團隊的研究可以大大有利於研究界。她指出：”我們的數據可以指導選擇相關細胞類型的實驗條件，進一步闡明整個基因組的疾病分子機制，而這可能會導致生物標誌物的發展，這些標誌物可能會在神經精神疾病在患者身上表現出來之前幾年就檢測出來，而此時仍有時間來推遲或可能預防它們。”
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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110877