2006 年在 Nature 上發表的開山之作，如今被曝造假！Science 最新專題報告披露，論文實驗結果存在篡改痕迹。其最壞的影響是，它將誤導本世紀以來該領域研究長達 16 年。
這篇論文直接證明了阿爾茲海默症研究一個重要假說，時至今日，被引用數已超過 2300 次。
而它的直接受益者 —— 第一作者，之後更是獲得巨額支持：4 年間獲 77.4 萬美元經費，以及 700 萬美元的補助，累計 5200 多萬元經費。
消息一出，瞬間引起了軒然大波：震撼全 Science 了。
還有人擔心這麼大的“學術爆雷”，會影響到那些相關領域的學生畢不了業。
不過還少不了一群看熱鬧不嫌事兒大的網友：Science 和 Nature 打起來呀！
那麼 Cell 恐怕是在吃瓜席第一位了。（Doge）
不過這裡還是要為 Science 說句“公道話”，因為他們還發現當事方一作還有 20 多篇論文存在數據造假的情況，並不單指 Nature 一篇。
論文實驗圖有被篡改痕迹
此次涉及到的核心論文，2006 年在 Nature 上發表。
論文提出，一種特定的 β-澱粉樣蛋白寡聚體 Aβ*56 會損傷大腦記憶，或許會是誘導阿爾茲海默症的關鍵物質。
研究人員表示，他們在轉基因小鼠身上發現了這種物質，並將它提取純化、注射到了年輕健康小鼠體內，結果顯示小鼠記憶力功能出現下降。
當年，這一物質的發現，為澱粉樣蛋白假說提供了有力證據。
該假說提出，在阿爾茲海默症患者的大腦內，澱粉樣蛋白（Aβ）聚集后形成的寡聚體會形成斑塊，從而導致神經元纖維纏結、神經元丟失等。
但從如今的調查結果來看，這篇論文中關於 Aβ56 實驗結果的 * 關鍵結果圖有重大造假嫌疑 ——
實驗結果中竟然出現了幾乎完全一致的條帶。
針對圖中紅框圈出的部分，調查人員計算兩行條帶合併波段之間的關係強度，結果顯示其相關性達 0.98（1 代表完全一致），“幾乎不可能是自然發生的事件”。
在論文中，作者正是通過這張結果圖論證，隨着老年痴獃小鼠年齡的增加，其體內 Aβ*56 的水平也在增加。
分子生物學家、知名學術打假人 Elisabeth Bik 表示，可能最初實驗時作者並沒有獲得預期結果，所以把數據篡改成了更符合假設的情況。這就更進一步加深了學界對於 Aβ*56 的懷疑。
要知道，在過去十餘年中，不少專家都在質疑純化 Aβ*56 研究的真實性。
美國肯塔基大學阿爾茲海默病專家 Donna Wilcock 表示，這種寡聚體的性質非常不穩定，會自發轉化成其他類型寡聚體，提純的樣品中很可能是混合物。這就導致無法將記憶力下降的癥狀，完全歸結到 Aβ*56 上。
此前學界甚至都在懷疑，Aβ*56 是否真的存在。不少實驗室此前都想提取 Aβ*56，但鮮有成功。
2008 年，澱粉樣蛋白假說的支持者、阿爾茲海默症知名醫生 Dennis Selkoe 也先後在 2 篇論文中提到，他沒有在人體內發現 Aβ*56。
如今輪到 Science 出面，不單是實驗成果無法復現，更牽扯到這個“巨人的肩膀”可能不復存在。
可能誤導全球研究 16 年
前面提到，這篇“開山之作”直接驗證了澱粉樣蛋白假說。至此之後，學界產業界開始豪擲重金押注於此。
據 Science 消息，當時 NIH（美國衛生研究院）對“澱粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病”的支持，從 0 上升到去年的 2.87 億美元，摺合人民幣 18 億元。
而在今年，NIH 在澱粉樣蛋白的項目上花費了約 16 億美元（約合 108.14 億人民幣）。這個數額，直接佔到阿爾茲海默症研究總資金的一半。
這當中還不計科學家在這一領域上貢獻的想法和思考。過去十多年中，有研究者曾嘗試通過降低澱粉樣蛋白來治療阿爾茲海默症。不過據《認知心理學》書中描述：
他們的嘗試就像坐過山車一樣：在動物模型中證明有效的治療方法到人類患者中卻是無效的。
▲ 圖源：知乎網友 @江雪晴 Cherry
在諾獎得主、斯坦福神經科學家 Thomas Südhof 看來，這是最直接、最明顯的損害了。
知乎網友 @君子朝歌認為，此次造假讓阿爾茲海默症研究領域退回到 10 年前，學術再次分為神經免疫假說、炎症假說和澱粉蛋白變性假說。
另外，還表示澱粉樣蛋白的假說仍然不能被證偽，被實錘的是澱粉樣蛋白的一種亞型“Aβ*56”
而對於產業界來說，諸多製藥公司都基於這一假說開發過藥物。要知道，新葯研發成本高，周期長而若是藥物無法證明有效，一切流程都顯得毫無意義。
值得一提的是，本次調查的發動者，正是源於一次對藥物研究的質疑。
來自范德堡大學的大哥 Matthew Schrag，此前因批評過一款 FDA 批准的 Aβ 抗藥物而聲名狼藉，他找到了一名志同道合的律師。
這名律師正調查一種正在臨床試驗的藥物 Simufilam，開發商聲稱，藥物能改善認知能力，通過修復一種可阻斷 Aβ 沉積的蛋白質。而他們懷疑，這背後的研究存在欺詐性，於是乎利用現有的醫學知識儲備展開了調查。
不過也有網友認為，此次造假並沒有太大的影響，業界目前比較認可的是 Aβ*42 與阿爾茲海默症的關係。
哈佛大學神經學家表示，雖然 Aβ*56 結果存疑，但希望大家不要對澱粉樣蛋白假說完全放棄。不過他也提到，如果現在幾個臨床藥物實驗都失敗了，這一假說可能會被雪藏。
目前，Nature 已經發布聲明，開始對這篇論文進行調查。研究團隊所屬學校明尼蘇達大學的一位發言人表示，學校也在審查此事。
值得一提的是，論文一作西爾萬・列斯納（Sylvain Lesné）在這輪學術打假中，被發現了大約有 20 篇文章有造假嫌疑。其中有 10 篇和 Aβ*56 有關。
調查結果表明，這些論文中至少有 12 張實驗結果圖片有重大造假嫌疑。
阿爾茲海默症領域知名醫生丹尼斯・賽爾克直言：
我認為（這些圖片）除了人為操縱外，沒有任何其他合理解釋。
與此同時，還有學者還透露，自己在過去和 Sylvain Lesné 的一次合作中發現他提供的圖像非常可疑，於是要求學生復現這一實驗，但最後都失敗了。之後，他對西爾萬提出質疑，對方堅決否認。
最終，這篇合著的論文在發表前被撤回，這位學者也和西爾萬斷交。
通訊作者：我對 Aβ*56 仍有信心
據 Science 方面透露，該論文的通訊作者華人科學家凱倫・阿西婭（Karen Ashe）拒絕接受採訪。但她在回復郵件中表示，自己仍然對 Aβ*56 有信心，並表示自己還在研究 Aβ 寡聚體結構的相關內容。
與此同時，她認為 Science 的調查誇大和歪曲了這篇論文對學術界的影響。
我花了幾十年來研究阿爾茨海默症，但是卻發現我的一位同事篡改了圖像，誤導了我和整個學術界。
更讓人痛心的是，一家如此權威的科學期刊，還公然歪曲我的研究成果。
阿西婭是明尼蘇達大學醫學院神經學教授，同時還是該學校阿爾茲海默症研究實驗室主任。
實際上，當年因為這項研究，阿西婭拿到了不少阿爾茲海默症領域的大獎。在論文發表僅兩周后，她就獲得了獎金高達 10 萬美元的 Potamkin Prize。之後還獲得了提供 5 萬美金獎勵 + 20 萬美元研究基金的大都會人壽基金會阿爾茲海默病醫學研究獎。
據悉，阿西婭從美國國立衛生院（NIH）已經獲得了超過 2800 萬美金（摺合人民幣約 1.8 億）資助。
另一邊，該論文一作西爾萬（Sylvain Lesné）也因此這項成果而名聲大噪。
2009 年，他在明尼蘇達大學成立了一個由 NIH 提供資金支持的實驗室。2008-2012 年期間，他從 NHS 獲得了 77 萬多美元的資金支持用來研究 Aβ*56，同時還有 700 多萬美金用來研究阿爾茨海默症的相關問題。2020 年，他還成為了明尼蘇達大學神經科學研究生項目的主導人。
目前，西爾萬還沒有對外界進行任何回復，相關調查還在繼續。
參考鏈接：
[1]https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
[2]https://www.startribune.com/senior-university-of-minnesota-scientist-responds-to-fraud-allegations-in-alzheimers-research/600192351/?refresh=true
[3]https://www.zhihu.com/question/544750364