麻省理工學院的一項新研究表明，Omicron變種的尖峰蛋白的幾十個突變幫助它逃避了所有四類可以對抗引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒的抗體。麻省理工學院生物工程和健康科學與技術（HST）的Alfred
H. Caspary教授Ram
Sasisekharan說，這同時涵蓋了由接種疫苗或以前被感染的人產生的抗體，以及已經開發的大多數單克隆抗體治療。
一項計算研究顯示，數十種突變有助於病毒的尖峰蛋白逃避針對SARS-CoV-2的抗體。
使用一種計算方法，使MIT研究人員能夠確定病毒穗狀蛋白的突變氨基酸如何影響附近的氨基酸，研究人員能夠從多維度了解病毒如何逃避抗體。據Sasisekharan說，只檢查病毒基因序列變化的傳統方法降低了尖峰蛋白三維表面的複雜性，沒有描述抗體試圖與之結合的蛋白質表面的多維複雜性。他說：”鑒於尖峰蛋白對病毒的功能至關重要，而且所有主要的疫苗都是基於這種蛋白，因此更全面地了解在Omicron中看到的許多突變非常重要，特別是在尖峰蛋白的背景下，需要有工具或方法能夠快速確定令人擔憂的新病毒變種的突變影響，特別是對SARS-CoV-2而言。”
Sasisekharan是這項研究的資深作者，該研究發表在《細胞報告醫學》上。該論文的主要作者是麻省理工學院HST的研究生Nathaniel Miller。技術助理Thomas Clark和研究科學家Rahul Raman也是該論文的作者。
Sasisekharan說，即使Omicron能夠在某種程度上躲避大多數抗體，疫苗仍然能夠提供保護。疫苗的好處是它們不僅僅產生B細胞，產生單克隆[抗體]反應，而且還產生T細胞，提供額外形式的保護。
去年11月Omicron冠狀病毒變種出現后，Sasisekharan和他的同事們開始使用一種基於網絡的計算建模方法來分析其三聚體尖峰蛋白，他們最初在幾年前開發了這種方法來研究流感病毒上的血凝素尖峰蛋白。新的技術使他們能夠確定基因序列中的突變是如何通過氨基酸間的相互作用網絡在三維空間中發生關係的，這些相互作用對病毒蛋白的結構和功能有關鍵影響。
研究人員的方法被稱為氨基酸相互作用網絡分析，評估一個突變的氨基酸如何影響附近的氨基酸，這取決於它們的”網絡化”程度，即衡量一個給定的氨基酸與其鄰居的相互作用程度。Sasisekharan說，這比簡單檢查一維氨基酸序列空間中的單個變化產生更豐富的信息。當你只看一維序列空間時，關於一個氨基酸在蛋白質結構的三維環境中的相互作用的關鍵信息就會丟失。
Sasisekharan的實驗室以前曾用這種技術來確定一種禽流感病毒的血凝素蛋白的突變如何能幫助它感染人。在該研究中，他和他的實驗室確定了可以改變血凝素結構的突變，以便它可以與人類呼吸道的受體結合。
當Omicron出現時，穗狀蛋白上有大約30多個突變，研究人員決定迅速使用他們的方法來研究該變種逃避人類抗體的能力。他們把分析的重點放在受體結合域（RBD）上，這是抗體所針對的尖峰蛋白的一部分。RBD也是病毒蛋白的一部分，它附着在人類ACE2受體上，使病毒進入細胞。
研究人員利用他們的網絡建模方法，研究了RBD上的每個突變如何改變蛋白質的形狀並影響其與四類針對SARS-CoV-2的人類抗體的相互作用。第1類和第2類抗體針對與ACE2受體結合的RBD部位，而第3類和第4類抗體則與RBD的其他部分結合。
研究人員將Omicron變種與原始SARS-CoV-2病毒，以及Beta和Delta變種進行了比較。Beta和Delta變種有一些突變，有助於它們逃避1類和2類抗體，但不能逃避3類和4類抗體。另一方面，Omicron有影響所有四類抗體結合的突變。
Sasisekharan說：”與Beta和Delta相比，Omicron你可以看到相當數量的位點被擾亂。從原始菌株到Beta菌株，再到Delta菌株，有一個普遍的趨勢，即逃逸能力更強。這些擾動使病毒不僅能夠逃避由疫苗接種或以前的SARS-CoV-2感染產生的抗體，而且能夠逃避製藥公司開發的許多單克隆抗體治療方案。”
隨着患者開始出現Omicron感染，研究人員和製藥公司試圖通過預測哪些抗體最有可能保持其對新變種的效力來指導治療。
基於他們的一維序列和單點突變分析，製藥公司原本認為他們的單克隆抗體有可能與Omicron結合而不會失去任何效力。然而，當有了實驗數據后，發現Omicron變種大大擺脫了被稱為ADG20、AZD8895和AZD1061的單克隆抗體，正如本研究中的網絡分析所預測的那樣，同時單克隆抗體S309的活性也降低了三倍。
此外，該研究顯示，Omicron變種中的一些突變使RBD更有可能以一種使其更容易抓住ACE2受體的構型存在，這可能有助於增強其透射性。
這項新研究的結果可能有助於確定RBD的區域，這些區域可以成為未來疫苗和治療性抗體的目標。Sasisekharan實驗室之前設計了一種治療性抗體，通過靶向寨卡病毒的一個高度網絡化的包膜表面蛋白，有效且特異地中和了寨卡病毒。Sasisekharan希望確定突變會對SARS-CoV-2病毒有害的RBD位點，使該病毒更難逃脫針對這些區域的抗體。研究人員希望隨着對病毒進化的了解，未來能夠磨練出我們認為任何擾動都會導致病毒不穩定的區域，這樣它們就會成為致命的弱點，成為更有效的目標部位。
為了創造更有效的抗體治療，Sasisekharan認為可能有必要開發針對尖峰蛋白不同部分的抗體組合。他說，這些組合可能需要包括第3類和第4類抗體，這些抗體似乎為病毒提供了較少的逃逸路線來逃避它們。