人們普遍認為，抗體通過抓住病毒的表面並阻止它們感染宿主細胞來中和病毒。但是新的研究顯示，這種屏障方法並不是抗體使病毒失效的唯一方式。由賓夕法尼亞州立大學領導的一個國際研究小組的研究首次揭示了抗體也可能在物理上扭曲病毒，因此它們無法正確地附着和感染宿主細胞。
在最近發表在《細胞》雜誌上的研究中，賓夕法尼亞州立大學化學副教授阿南德和他的同事調查了人類單克隆抗體（HMAb）C10和兩種致病病毒之間的相互作用。寨卡和登革熱。他們使用的HMAb C10抗體以前曾從感染登革熱病毒的病人身上分離出來，也被證明能中和寨卡病毒。
研究人員發現，同一類型的抗體能以兩種不同的方式中和寨卡和登革熱病毒–一種是它與病毒結合併使其失活（左），這是我們認為抗體活性的傳統方式，另一種是它鑽入病毒並使其變形（右）。
研究人員使用了多種技術，包括低溫電子顯微鏡（cryo-EM）來觀察病毒，以及氫/氘交換質譜（HDXMS）來了解其運動。低溫電子顯微鏡包括閃電式冷凍含有感興趣的分子的溶液，然後用電子瞄準它們，以產生不同方向的單個分子的許多圖像，這些圖像然後被整合成分子外觀的一個快照。該技術提供了比其他形式的顯微鏡更準確的分子圖片。
為了記錄抗體對寨卡病毒和登革熱病毒的影響，該團隊收集了抗體濃度增加條件下的病毒的低溫電鏡快照。同時，該團隊還應用了HDXMS，這是一種將感興趣的分子–在這種情況下，寨卡和登革熱病毒以及HMAb C10抗體–浸沒在重水中的技術。阿南德解釋說，重水的氫原子已被替換為氘，即氫的更重的同位素表親。
當你把病毒浸沒在重水中時，病毒表面的氫原子與氘交換，然後可以使用質譜儀來測量病毒的重量，作為這種氘交換的函數。通過這樣做，我們觀察到登革熱病毒，但不是寨卡病毒，隨着更多的抗體被添加到溶液中，其氘含量變得更重。這表明，對於登革熱病毒來說，抗體正在扭曲病毒，並允許更多的氘進入。這就好像病毒被壓扁了，更多的表面積暴露出來，氫可以被交換成氘。
相比之下，寨卡病毒放在重水中時並沒有變得更重，這表明它的表面雖然完全被抗體佔據，但沒有被抗體扭曲。通過結合低溫電鏡和HDXMS，該團隊能夠全面了解當抗體附着在寨卡和登革熱病毒上時會發生什麼。這就像那些卡通翻頁書，每一頁都有一個稍微不同的圖像，當你翻閱這本書時，你會看到一個簡短的動畫。加入的抗體越多，登革熱病毒顆粒就越扭曲，這一事實表明，化學計量學–在化學反應之前、期間和之後，反應物和產物的數量之間的關係很重要。
事實上，研究小組發現，在飽和條件下，即以足夠高的濃度添加抗體以填補登革熱病毒上所有可用的結合位置，60%的病毒表面變得扭曲。這種扭曲足以保護細胞免受感染。
事實上，當科學家們將抗體結合的登革熱病毒與BHK-21細胞（一種來自小倉鼠腎臟的細胞系，通常用於病毒感染研究）一起孵化時，他們發現感染的細胞減少了50%-70%。對於包括寨卡在內的一些病毒，抗體的作用是干擾出口，使它們無法正常離開細胞。在對登革熱病毒的研究中也發現了一種新的機制，抗體基本上將其完全包圍，它甚至無法接近一個細胞。與現在熟悉的SARS-CoV-2不同，它的尖峰蛋白向各個方向突出，而寨卡和登革熱的表面都比較光滑，但有明確的山峰和山谷。
對於登革熱病毒，抗體特別喜歡結合被稱為五倍頂點的”山峰”。一旦五倍頂點上的所有蛋白質都被結合，抗體將轉向它們第二喜歡的山峰–三倍頂點。最後，它們就只剩下二倍頂點了。抗體不喜歡二倍頂點，因為它們的流動性很強，很難與之結合。研究人員發現一旦五倍和三倍頂點被抗體完全結合，如果我們在溶液中加入更多的抗體，病毒就開始顫抖。在試圖進入的抗體和試圖甩掉它們的病毒之間發生了這種競爭。結果，這些抗體最終鑽進了病毒中，而不是結合到二重頂點上，我們認為正是這種對病毒顆粒的挖掘導致了病毒的抖動和扭曲，並最終變得沒有功能。
與登革熱相比，寨卡是一種更穩定、更少動態的病毒，登革熱有很多移動的部分。
看來同一類型的抗體能夠以兩種不同的方式中和寨卡和登革熱–一種是它與病毒結合併使其失活，這是我們對抗體活性的傳統看法，另一種是它鑽入並扭曲病毒。阿南德說，他的團隊發現的扭曲策略可能也會被抗體在面對其他類型的病毒時使用。
這些發現在設計治療性抗體方面可能是有用的。HMAb C10抗體對登革熱和寨卡病毒具有特異性，並且恰好能夠以兩種不同的方式中和寨卡和登革熱病毒，在此基礎上，有可能設計出具有同樣能力的治療方法來治療其他疾病，如COVID-19。通過創造一種具有既能阻斷又能扭曲病毒的抗體的治療方法，我們有可能實現更大的中和作用。
他補充說：”你不想等待病毒到達它的目標組織，所以如果你能在病毒第一次進入身體的地方引入這樣一種治療性雞尾酒作為鼻腔噴霧，你甚至可以防止它進入系統。通過這樣做，你甚至可以使用更少的抗體，因為我們的研究表明，通過變形法中和病毒需要的抗體更少。你可以得到更好的回報”。這項研究的重要性在於它揭示了一種全新的策略，即一些抗體用來讓病毒失活。以前，我們所知道的關於抗體的一切是它們與病毒結合併中和病毒，現在我們知道，抗體可以通過至少兩種不同的方式中和病毒，甚至可能更多。這項研究為我們開闢了一條全新的探索之路。