近日，頂尖學術期刊《自然》發表了一項臨床前研究，為帕金森病晚期患者打開了一扇通向新療法的大門。帕金森病是僅次於阿爾茨海默病的第二常見的神經退行性疾病，影響着數百萬人的健康。過去幾十年的研究指出，帕金森病患者的大腦中，釋放多巴胺的神經元不斷丟失，導致這些神經細胞調節的運動功能被破壞，由此出現動作遲緩、僵硬、難以控制的震顫等運動障礙癥狀。
左旋多巴（levodopa）是目前常用的一種藥物，用以替代多巴胺，幫助帕金森病患者減輕癥狀。可是，隨着時間推移，左旋多巴變得不那麼有效，使晚期帕金森病患者的治療格外困難。
在這項新研究中，美國西北大學（Northwestern University）的科研人員揭示了帕金森病導致運動障礙的新機制，並基於新機制的發現設計了一項基因療法，有助於提高左旋多巴對晚期帕金森病的療效。
在以往的研究中，人們發現大腦中一小塊被稱為黑質（substantia nigra）的區域，其中釋放多巴胺的神經元是在帕金森病中率先受損的神經元。在這些神經元中，研究人員還注意到了線粒體損傷這一特徵。
線粒體相當於細胞的發電廠，是能量生產至關重要的一種細胞器。然而，線粒體損傷是帕金森病的成因還是結果，長期存在爭議。在神經科學家James Surmeier教授看來，釐清這個問題，對於開發有效的療法非常關鍵。如果證明線粒體損傷是疾病的成因，那麼設法保持線粒體的功能，有望減緩或阻止帕金森病的進展。
為了回答上述爭議，Surmeier教授的研究團隊採用先進的遺傳學工具，構建了一種新的基因工程小鼠，通過干擾多巴胺能神經元中的線粒體複合物I功能，使這些神經元的線粒體代謝出現問題。由於“發電廠”停工，這些細胞缺少足夠的能量，最終會耗竭死亡。
然而研究人員發現，在線粒體受到損傷后，這些神經元出乎意料地在相對長的時間內保持完整。起初，這些神經元延伸到相鄰腦區紋狀體（striatum）的軸突減少多巴胺釋放。紋狀體失去多巴胺一直被認為是導致帕金森病運動障礙的唯一原因，然而實驗表明，僅僅是紋狀體減少多巴胺后，小鼠雖然會發生精細運動的障礙，但還不足以發生帕金森病相關的運動缺陷。
研究人員觀察到，小鼠的這些神經元實際上還通過胞體和樹突在黑質部位釋放多巴胺，維持着特定的運動功能。一直到幾個月後，神經細胞向黑質釋放的多巴胺也越來越少，最終，軸突退化，細胞慢慢死亡。與此同時，這些小鼠表現出了人類晚期帕金森病中典型的運動障礙。
根據上述實驗結果，研究人員總結了他們的兩項重要發現：線粒體功能受損足以導致帕金森病的發展，並且黑質失去釋放多巴胺的功能是發生運動障礙的關鍵。
這些新發現為科學家們提供了一個新的治療目標：在黑質中補充多巴胺。研究人員設計了一種靶向黑質的基因療法，使那裡的細胞能夠把左旋多巴轉換為可利用的多巴胺。在小鼠中開展的概念性驗證實驗表明，這種療法有效提高了左旋多巴在帕金森病晚期階段的治療作用。
Surmeier教授評論說，他們希望基於線粒體障礙建立的帕金森病新模型，可以幫助他們開發出新的檢測方法，提前5到10年診斷出帕金森病患者，從而儘早開始治療，最終幫助患者改變疾病進展。