研究白血病病因的科學家們取得了一項關鍵發現，即基因突變如何導致造血幹細胞“失控”，形成危險的克隆細胞群，進而變成癌症。該團隊在斑馬魚上的實驗不僅揭示了這些細胞在快速繁殖時如何保護自己，而且為科學家們揭示了新的目標，希望在早期階段阻止白血病的發展。
該研究由波士頓兒童醫院的科學家進行，重點是所謂的“克隆性造血”。這是由基因突變引起的，看到造血幹細胞與其他細胞相比以不成比例的速度繁殖，迅速形成獨特的克隆細胞群，然後可以成為主導。“克隆性造血”是衰老的一個自然部分，但也與心血管疾病、實體瘤有關，在罕見的情況下會導致血液疾病，進而導致白血病。
這項新研究的作者開始探索是否可以防止這些克隆性造血幹細胞的“流氓群體”形成，這些細胞可佔一個人的血細胞的30%。因為患有血液疾病的兒童在生命早期就會出現克隆性造血，這種干預措施可能是防止潛在致命血癌發病的關鍵。
“這些兒童有一個種系突變，使他們在生命早期有患白血病的風險，”研究作者Serine Avagyan解釋說。“他們可以在青春期發展出克隆性造血，有時甚至在更小的年齡段。我們認為這些易感性綜合征會快速推進克隆性造血的過程，導致早發的白血病。”
對於他們的研究，科學家們轉向了久經考驗和值得信賴的斑馬魚，它經常作為研究人員的模型，因為它的基因組與人類非常相似，而且其卵恰好是透明的。在這種情況下，這意味着科學家們可以實時觀察發育中的血細胞，並看到不同的基因突變如何改變它們的活動。
研究作者Leonard Zon說：“如果你能了解血液幹細胞的克隆是如何變成癌症的，你就能專門針對造成問題的違規克隆。”
斑馬魚的造血幹細胞呈現出不同的顏色，幾乎就像一個以彩虹為主題的“條形碼”，顯示出它們的多樣性。科學家們使用CRISPR引入人類克隆性造血中發現的基因突變，然後等待觀察是否有任何導致一種類型的幹細胞接管並形成一個“流氓”的克隆細胞群。
Zon說：“Serine能夠創造出馬賽克式的突變，例如一些造血幹細胞有突變，而另一些沒有。然後我們可以對魚體內的細胞進行‘競爭’，看看哪些突變會導致某一行細胞被接管。”
這個過程使科學家們能夠確定哪些基因突變導致單一的血液幹細胞群成為主導。從那裡，他們研究了不同血細胞開啟的基因，這表明突變的造血幹細胞開啟了抗炎基因，併產生抗炎分子。這使他們免受炎症影響，並使他們比其他細胞具有明顯優勢。科學家們隨後展示了敲除這種保護背後的一個基因，稱為nr4a1，看到克隆的細胞“放棄了這種優勢”。
Zon說：“我們已經看到很多證據表明，出現克隆性造血的患者的骨髓確實發炎了。但這是第一個證明幹細胞中有一些途徑使它們對炎症有抵抗力的研究之一。”
科學家們希望利用這些發現來開發治療方法，減少克隆性造血病患者的白血病風險。他們將首先尋求開發一種針對nr4a1基因或其他抗炎機制的小分子藥物，然後努力實現臨床試驗。
該研究發表在《科學》雜誌上。