今天註定會被載入人類抗擊阿爾茨海默病（AD）的史冊。美國時間6月7日，FDA加速審批渤健生物單抗藥物Aducanumab上市，用於治療AD。這是自2003年以來，FDA批准的首款AD新葯，也是自阿爾茨海默病被命名100多年來，首款獲批的疾病修正類藥物。
原標題：重磅！全球首個能阻止阿爾茨海默病進展的藥物獲美國FDA加速審批上市，時隔18年AD患者終獲新葯
至此，人類結束了無法從根本上阻擋AD疾病進展的滄桑歷史。
200多年前，當法國著名醫生，拿破崙私人醫生Philippe Pinel 和他的得意門生Jean Etienne Esquirol首次將老年性痴獃與其他痴獃分開時，人類對AD還知之甚少。
100多年前，當Alois Alzheimer 首次通過解剖發現AD患者大腦內存在澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結時，人類對AD仍然知之甚少。
30多年前，首款AD藥物進入臨床試驗，在隨後的十餘年時間裡，FDA批准了5款治療AD的藥物，但這些葯無一例外都是癥狀緩解類藥物，對於AD疾病進展無能為力。站在這個歷史節點，人類對AD依舊知之甚少。
30多年後的今天，首款可以阻止AD進展的疾病修正類藥物終於獲批上市。雖然AD的迷局人類仍然沒有看清，但至少，我們站在了一個新的起點上。
200年間，AD從一個鮮為人知的疾病，成為影響全球數千萬人的迷失夢魘。據統計，2019年，全球痴呆症患者數量高達5000萬，到了2050年，這一人數還將增至1.5億。同時據估計，到2030年，AD導致的經濟負擔將達到25億美元，而到了2050年，這一數字將達到91億美元。
與此同時，百餘款潛在新葯葬身於AD藥物研發的天坑，從1998年到2017年，就有146款藥物墜入天坑。但是面對迷失的深淵，人類不會退縮，因為我們沒有退路。
黑暗中有一顆星亮起
Aducanumab登場時一鳴驚人。
2016年9月1日，享譽世界的頂級期刊《自然》在封面出現了兩個醒目的大寫單詞：TARGETING AMYLOID，似乎在宣告一個振奮人心的新時代的到來。
圖片來源：參考文獻
當期的封面文章展示了一項激動人心的結果：靶向β澱粉樣蛋白（Aβ）的全人源單抗藥物Aducanumab在Ib期的PRIME研究中顯示，可以有效降低患者大腦中的澱粉樣斑塊，且呈現劑量和時間依賴性。同時，Aducanumab在治療1年後可延緩認知衰退，療效呈劑量依賴性。
這是有史以來第一款能夠減少AD患者大腦中Aβ，同時又可以延緩認知衰退的藥物。經歷了漫長至暗時刻的澱粉樣蛋白假說終於出現了罕見的光明。
與此同時，Aducanumab的兩項三期研究正在緊羅密布地開展。ENGAGE和EMERGE兩項研究招募了2700例早期AD患者，臨床主要終點為第18個月時的CDR-SB。
但事情並非一帆風順。
2018年12月，入組患者完成了18個月治療，隨後基於無效性分析結果，兩項三期試驗於2019年3月21日宣布終止。久違的希望似乎又要破滅了。
然而就在試驗終止后的7個月，2019年10月，渤健宣布，結合更大數據集的重新分析推翻了此前的無效性分析結果。
針對更大數據集的分析發現，EMERGE研究的高劑量組達到了主要終點，即在第78周，Aducanumab高劑量組的CDR-SB評分較安慰劑顯著降低。
EMERGE研究的高劑量組還顯示，患者在第78周時較基線可延緩臨床進展；患者在認知方面（如記憶、定向力和語言）具有顯著獲益。患者在日常生活能力方面，如管理個人財務、做家務（打掃，購物，洗衣服）和獨立出門旅行方面也具有獲益。
不久之後，渤健向FDA提交了Aducanumab的上市申請。2020年8月7日，美國FDA宣布Aducanumab生物製劑許可申請（BLA）獲得優先審查。此後，經過10個月的焦灼之後，FDA終於在今天宣布Aducanumab獲得上市批准。
靶向Aβ：千帆折戟，但仍生機勃勃
100多年前，Alois Alzheimer 通過顯微鏡看到AD患者大腦中兩種異常蛋白沉積：細胞外的β澱粉樣蛋白斑塊以及細胞內的神經原纖維纏結。正是這歷史性的一瞥開啟了AD疾病分子研究的序幕。
1984年，美國加州大學聖地亞哥分校的病理學家George Glenner 分離出了β澱粉樣蛋白。此後，George Glenner 和同事Caine Wong 的研究提示，β澱粉樣蛋白可能是由一種更大的蛋白被切割而產生的。
3年後他們的預測就得到了證實。1987年，德國科隆大學的科學家在頂級期刊《自然》上發表文章，宣布他們在21號染色體上發現了一種與遺傳性阿爾茨海默病相關的基因，即澱粉樣蛋白前體蛋白（APP）基因。此時，AD發病機制的澱粉樣蛋白假說開始萌芽，但還沒有受到廣泛的認可。
澱粉樣蛋白假說（圖片來源：參考文獻）
現在我們知道，β澱粉樣蛋白是由澱粉樣蛋白前體蛋白（APP）依序水解產生的。APP是一種跨膜蛋白，在許多人體組織中都有表達，尤其是在神經元突觸中大量表達。
人類的APP可以通過兩種不同的途徑加工，分別為澱粉樣蛋白途徑和非澱粉樣蛋白途徑。在APP的澱粉樣蛋白加工過程中，β-分泌酶首先將APP切割成膜連接的C端片段β（CTFβ或C99）和N端sAPPβ。
隨後，CTFβ被γ-分泌酶切割成結構域AICD和一系列氨基酸片段。這些氨基酸片段會被進一步水解加工成β澱粉樣蛋白最終形式：含40個氨基酸的Aβ40和含42個氨基酸的Aβ42。
APP兩種不同的加工路徑（圖片來源：參考文獻）
奠定澱粉樣蛋白假說基石的證據來自於對家族性AD的深入研究。1991年，由Hardy領銜的研究團隊發現了第一個可以導致家族性AD的APP基因突變。
5年後，其他兩種導致家族性AD的基因突變也被發現：編碼γ分泌酶複合體亞基的PSEN1 和PSEN2錯義突變，會導致APP水解過程中產生更多Aβ42。此外，有關21三體綜合征（唐氏綜合征）和ApoE4等位基因的研究也都強有力地支持澱粉樣蛋白假說。
APP兩種不同的切割位點（圖片來源：參考文獻）
雖然目前已經有大量證據支持澱粉樣蛋白假說，但讓假說變成真理的方式只有一個：證明靶向Aβ的藥物可以延緩AD的疾病進展。
然而，這條路布滿了荊棘。不管是致力於清除Aβ的免疫療法，還是各種降低Aβ產生和聚集的療法都相繼墜入天坑。
2002年，首款靶向Aβ的免疫療法宣告失敗，在這項試驗中6%的參與者出現了大腦和腦膜炎症。2011年，首個進入臨床三期的γ分泌酶抑製劑Semagacestat遭遇慘敗，這種藥物不但使患者皮膚癌的發病率升高，而且還加重了認知障礙。
2012年，禮來(222.52, 20.50, 10.15%)公司的單抗藥物Solanezumab治療輕度到中度AD患者的兩項三期研究Expedition1和Expedition2宣告失敗，澱粉樣蛋白假說再遭重創。
靶向Aβ藥物失敗的臨床研究（圖片來源：參考文獻）
接連的失敗促使科學家開始反思這些研究。對於某些研究，失敗的主因在於藥物本身。以γ分泌酶抑製劑Semagacestat為例，γ分泌酶除了切割APP之外，還負責切割各種其他類型的蛋白，簡單地抑制γ分泌酶必然會引起各種各樣的副作用。
除此之外，一個最為主流的判斷認為：不是葯不行，是治得太晚了。Aβ的沉積在AD癥狀出現之前的10~20年就已經出現，當疾病發展到痴獃階段時再治療為時已晚。
回應這種猜測的是Expedition1和Expedition2 兩項試驗的亞組分析，分析顯示，輕度AD患者具有明顯的認知改善。基於此，禮來公司又啟動了針對輕度AD患者的Expedition3 三期研究。
然而，希望再次破滅。在2016年的CTAD大會上，禮來宣布Expedition3 試驗沒有達到預期終點。兩年後，這項研究的數據發表在了NEJM上。
一次又一次的失敗並沒有澆滅科學界對於澱粉樣蛋白理論的信心。目前仍然有大量靶向Aβ的藥物正在進行臨床試驗，其中絕大部分針對輕度AD，以及AD源性MCI。也有研究將疾病干預的階段推向預防，在家族性AD患者中驗證靶向Aβ能否延緩AD的發生。
截止2018年仍在進行的靶向Aβ的臨床研究（圖片來源：參考文獻）
在澱粉樣蛋白假設跌宕起伏的30年裡，Aducanumab最終成為那個可以遠航的風帆。
走出迷霧的森林，到田野里去
儘管在Aducanumab獲批之前，FDA有18年的時間沒有批准任何AD新葯上市；儘管在過去的20年裡，有百餘款新葯落入天坑，但是人類始終沒有放棄。
攻破AD不僅是一種緊迫而強烈的現實需求，也成了科學家探索生命未知的一種倔強。
2020年，clinicaltrials.gov． 上登記註冊的AD臨床研究就有121項。其中，疾病修正類生物療法和疾病修正類小分子藥物，以及癥狀緩解類小分子藥物平分秋色。
2020年，clinicaltrials.gov．上登記註冊的AD臨床研究（圖片來源：參考文獻）
在29個進入三期臨床的藥物中，59%為疾病修正類藥物。而在這些疾病修正類藥物中，有35%靶向Aβ，18%靶向炎症、感染和免疫，6%靶向tau蛋白。
圖片來源：參考文獻
而在55個進入二期臨床的疾病修正類藥物中，靶向Aβ的藥物僅佔20%，突觸可塑性及神經保護類藥物躍居第一位，佔27%；靶向炎症、感染和免疫的藥物熱度依舊，佔據了15%；而靶向tau蛋白的藥物比重大增，佔據11%。
圖片來源：參考文獻
這表明，AD藥物的研發不再嚴重聚焦Aβ，而是向著更為廣闊的田野進發。
希望下一個十年，我們可以徹底破解這迷失的夢魘。