解碼Paxlovid：沒有神葯，只有葯神

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事情大家已經知道了：新冠明星葯帕克洛韋德（Paxlovid），在2022年醫保談判中出局。作為全球首款獲得FDA批准的新冠口服藥，帕克洛韋德自誕生以來就從未離開媒體聚光燈，輝瑞也很樂觀地預計，這款該葯有望在2022年給輝瑞帶來220億美元營收[1]。

不過，你也許會好奇，這款葯到底是如何研發出來的？很難造嗎？高昂的售價背後，成本幾何？還有哪些同類葯值得期待？

帕克洛韋德的故事可能相當久遠，讓我們先從貓聊起。

治貓病的“路線問題”

貓傳染性腹膜炎（貓傳腹），由冠狀病毒FIPV（feline infectious peritonitis virus）引發，一度是貓科動物的不治之症。本世紀初，人們開始研究使用一種代號GC376的藥物來治療該病。

GC376是一種3CL蛋白酶抑製劑（3CL pro），其作用原理是：通過抑制冠狀病毒3CL蛋白酶（3C-like protease），從而抑制病毒蛋白的形成，最終使病毒合成和複製失敗。

2018年，動保公司Anivive從堪薩斯州立大學動物學院的兩名研究者張京玉（장경옥/Kyeong-Ok Chang）、金允貞（김윤정/Yunjeong Kim）手中買下專利，進行全球商業化開發。[3]

不過，GC376的商業化之路並不平坦。2015年的一項試驗結果就表明，在注射了GC376之後，參與試驗的20隻貓僅有7隻活了下來[4]；2020年一項研究表明，GC376還需要與阿莫地喹合用[5]。這意味着，GC376對貓傳腹的實際治療效果一般。

於是，GC376很快讓位於GS441524（俗稱GS441）。

GS441是一種核酸類似物，其原理是抑制“RNA依賴RNA聚合酶”（RdRp），其代謝產物可以競爭性地令病毒RNA複製出錯，進而終止病毒複製，簡稱RdRp抑製劑，治療貓傳腹的效果更好。[6][7]

雖然GS441的發明者吉利德在2018年3月為該葯申請了治療貓傳腹的專利（2020年6月公告，專利號US 20180296584 A1）[8]，但認為該葯更適合治療埃博拉病毒和人類冠狀病毒感染，因此也為該葯申請了治療絲狀病毒感染（專利號US 20180311263 A1）[9]和冠狀病毒感染的專利（專利號US 20170071964 A1）[10]。但吉利德至今沒有將GS441作為獸葯生產和銷售，導致這款貓傳腹“神葯”，至今還是成為養貓人“黑市”搶手貨。[11]

愛貓心切的人類治療貓傳腹的兩種葯，也代表了對抗冠狀病毒的兩條技術路線：一個是3CL蛋白抑製劑（GC376），另一個是核酸抑製劑，即RdRp抑製劑（GS441）。新冠疫情爆發后，人們也從這兩條技術路線中獲取靈感。

沿着RdRp抑製劑的路線，人們找到了GS441的藥物前體GS5734，一種同樣對貓傳腹效果明顯的分子，2020年，它被稱為“瑞德西韋”（Remdesivir），廣為人知；默沙東的莫諾拉韋（Molnupiravir，或譯莫努匹韋）也是一種RdRp抑製劑。而實踐證明，瑞德西韋和莫努匹拉韋的抗新冠效果都不甚出色。

沿着GC376代表的3CL抑製劑的路線，輝瑞最終發現了帕克洛韋德（Paxlovid）組合療法。

一款明星新冠葯的誕生

帕克洛韋德的研發並非從零開始，而是輝瑞研究人員翻檢故紙堆的結果。

2002年底，“非典”（SARS）爆發，全球葯企也針對SARS冠狀病毒研發特效藥，其中輝瑞在2003年研發出一款候選藥物，代號PF-00835231，就在他們準備進行臨床試驗時，SARS疫情得到了控制，開發計劃也就此擱置。

17年後，新冠疫情爆發。2020年3月，輝瑞在與拜恩泰科（BioNTech）開展mRNA新冠疫苗研發的同時，也啟動了口服藥的研發工作。研究人員發現，PF-00835231與“非典”病原SARS-CoV的結合位點，同樣存在於新冠病原SARS-CoV-2，這意味着PF-00835231也許對新冠病毒同樣有效（測試證明，確實如此），但靜脈注射劑型太過繁瑣，輝瑞決定將之改造成口服劑型。

PF-00835231富含氫鍵，口服后無法被腸胃吸收。因此難點就是：在不改變藥物抗病毒特性的前提下消除氫鍵，並保證藥物活性。輝瑞團隊大膽且巧妙地使用了三氟乙酰胺，提高了藥物生物利用率。

到2020年7月22日，適合口服的新候選藥物誕生了，2020年9月1日，實驗大鼠的葯代動力學研究結果揭曉，才確定了這個代號PF-07321332的候選藥物是輝瑞口服藥的最終研究成果。[12]

PF-07321332被命名為奈瑪特韋（Nirmatrelvir）。

2021年11月2日，輝瑞研究團隊在《科學》雜誌（Science）在線發表了輝瑞口服藥PF-07321332的完整研究論文[13]；兩周后的11月16日，輝瑞將奈瑪特韋（Nirmatrelvir）與利托那韋（Ritonavir）組合起來，命名為帕克洛韋德（Paxlovid），向FDA申請緊急使用授權。

其組合原理是：奈瑪特韋可抑制新冠病毒蛋白的合成，但該葯會被肝臟中一種名為CYP3A4的酶快速降解。這時就需要用利托那韋抑制CYP3A4的活性，進而將奈瑪特韋的血葯濃度維持在一定水平[14]，以保證一日兩次的治療效果。

2021年12月22日，帕克洛韋德成為首款獲得FDA緊急批准的新冠口服藥。

在獲批前的11月18日，美國政府以52.9億美元的價格向輝瑞訂購了1000萬療程 [15]；2022年1月4日，又向輝瑞追加1000萬療程訂單。[16]

先來算一筆賬：一盒帕克洛韋德為一療程，為五天的口服量，包含五板葯（每板供一天兩次服用），每次150mg的兩粒奈瑪特韋和一粒100mg的利托那韋。也就是說，每一個療程需服用1.5g奈瑪特韋，1g利托那韋。因此美國政府2000萬療程的訂單，共需30噸奈瑪特韋。這只是成品規模，還不算全部步驟的原料。

一山放過一山攔，接下來，輝瑞要解決的問題是：如何大規模生產帕克洛韋德。

中國製造在哪裡

30噸葯多嗎？

2020年7月，美國政府首次向輝瑞下單購買mRNA新冠疫苗，規模多達1億劑[17]。相比之下，2000萬療程的口服藥量看起來不很多。但對輝瑞而言，這顯然不容易。

拿到第二筆訂單之後，輝瑞對外表示，即使加速，首批1000萬的訂單也要在2022年6月才能交付，第二批1000萬療程交付時間則為9月[16]。在2022年摩根大通醫藥年會（JPM）期間，輝瑞CEO艾伯樂（Albert Bourla）披露了更詳細的產能和交付進度：2022年第一季度可製造600萬~700萬療程，到當年二季度末，帕克洛韋德的總產量將達到3000萬療程，年底達到1.2億療程。[18]

宇宙藥廠輝瑞遇到了什麼問題？

帕克洛韋德包含兩種成分：奈瑪特韋和利托那韋。果殼硬科技團隊發現，從專利分佈和當前市場行情來看，利托那韋並不難造。

利托那韋最早由雅培（Abbott）的子公司雅培生命研發，1996年，FDA批准利托那韋注射液和膠囊用於治療HIV感染[19]，2013年，雅培生命拆分獨立成新公司艾伯維（Abbvie），後者繼承了利托那韋的專利，生產利托那韋片“艾治威”。

新冠大流行初期，洛匹那韋-利托那韋（即抗HIV組合藥物“克力芝”）曾用於新冠治療試驗 [20]，但效果有爭議。到2020年10月，牛津大學、英國國家衛生研究所等機構在《柳葉刀》發布的論文稱，通過隨機對照、開放標籤的平行的試驗表明，克力芝對新冠患者並無特效。 [21]

利托那韋的專利已於2017年專利已到期[22]，國內外有不少公司做出了相關仿製葯。中國國家葯監局官網顯示，有三家國內葯企分別生產利托那韋原料葯（上海迪賽諾）、口服液（廈門萬全萬特）和片劑（江蘇宣泰）。

信源丨國家葯監局官網

公告信息顯示，僅歌禮製藥一家通過宣泰葯業生產利托那韋，年產能就能達到5.3億片[23]。宣泰葯業的上游則來自森萱醫藥，後者設計產能達到230噸/年，供應鏈人士告訴果殼硬科技，利托那韋中間體市場的70%由森萱醫藥提供。儘管利托那韋的價格從2021年的400元/kg漲到了2022年底的11000元/kg，價格貴了，但供應並不成問題。

奈瑪特韋則不同，對全球葯企來說，製造奈瑪特韋是個全新的課題。

美聯社報道援引輝瑞官方專家稱，生產帕克洛韋德（主要是奈瑪特韋）像搭積木，關鍵原料都在不同地區，製造商涉及超10個國家的20多個地點，生產周期最初需要9個月，之後縮短至7個月。[24]

奈瑪特韋遇到的困難並不只是生產步驟繁瑣，供應鏈同樣令人撓頭。《科學》專欄作者德克·勞（Derek Lowe）指出，這個生產鏈條可能會有不少問題：

不少生產步驟涉及Boc基團，即二碳酸二叔丁酯（DIBOC），但DIBOC的產能並沒有那麼多，因為它的上一級原料是叔丁醇鈉，後者需要用叔丁醇和金屬鈉合成。[25]

這就是包括美國在內的絕大多數國家遇到的上游供應鏈瓶頸：沒有足夠多的金屬鈉。

生產金屬鈉需要大規模電解冶金產業。2020年，全球金屬鈉產能裝置約16.05萬噸。其中，中國裝置產能為13.25萬噸。僅中鹽化工一家的金屬鈉產能就達到6.5萬噸，佔全球產能的40.5%。[26]

“基本上，如果你回溯任何一種藥物的生產，直到最早的階段，你幾乎總是會找到一大堆離岸供應商。他們大多是中國人，不過也有一些印度人和其它國家。”德克·勞在其專欄文章中指出，“在美國不再具備這樣的能力，因為讓別人做這事兒要便宜得多。”[25]

因此，如果必須按輝瑞的公布的工藝路線圖製造奈瑪特韋，那麼中國必然成為奈瑪特韋上游原料的核心產地。不過，上游原料可能在中國，但藥物前體、中間體則不一定。供應鏈人士告訴果殼硬科技，奈瑪特韋的原料主要基地是在歐洲。

那麼，中國的原料和成品供應情況如何？

“神葯”難造

輝瑞在《科學》雜誌發布的論文顯示，該公司在實驗室合成了150g奈瑪特韋，下圖是論文給出的方法，至少需要8步——

圖源丨《科學》[5]

根據上圖步驟，關鍵原料包括以下幾種：

製表丨果殼硬科技團隊，資料來源丨國泰君安證券[27]按輝瑞2022年1.2億療程的需求，推算奈瑪特韋（PF-07321332）關鍵原材料及供需情況

可以發現，若按輝瑞2022年1.2億療程的計劃產能，僅中國的原料供應量就能滿足六成以上的需求。少量供應缺口集中在關鍵原料SM1、SM2，以下分別討論。

先來看SM1。民生證券研報指出，製造克級SM1的總收率為86%，高於製造公斤級的66%，但產業化難度更高，因此生產實踐中仍需採用公斤級製造工藝。後者需要-120℃的工業級生產的低溫和溴乙腈原料，因此生產難點在於超低溫生產條件和氰化物原料的資質壁壘。[28]

不過，一位要求匿名的化工行業人士告訴果殼硬科技團隊（ID：guokr233），在化工園區內，大型葯企與本地政府通常關係良好。“對於新冠特效藥這樣的項目，本地更是會一路綠燈，環評、安評都不會有大問題。”因此如果需要，經濟利益應能驅使國內供應商，完全補足現有缺口，進而滿足T13產量。

再來看SM2。SM2的生產難度小於SM1，雖然目前直接供應量不足，但按奈瑪特韋的今年總需求量，倒推SM2中間體卡隆酸酐的需求量約為454噸/年，該原料目前的供應量270噸/年，擬建產能則超過1000噸[27]。也就是說，SM2基本也不存在供應難題，只看在建生產線何時量產。

當然，以上反應產率、供應鏈需求量，只是相關研究機構按輝瑞官方文件做出的測算，這些都是理想狀況，實際生產工藝可能大有不同。

某高校化工專業研究人員告訴果殼硬科技團隊，目前國內輿論都基於輝瑞2021年11月發表的論文，來推測和拼湊奈瑪特韋的供應鏈，而實際生產過程可能和輝瑞給出的流程有所差異，且並不排除輝瑞或已開發出更優工藝的可能性。

“科研論文給出的產率不可盡信。”前述匿名行業人士也指出，專利申請方真正使用的原料，可能隱藏在“包括但不限於××”之類語焉不詳的描述句式中，因此完全按照化工產業的專利說明書仿製產品，效果並不夠好。“一般情況下，想要生產的產品，不會在專利、論文中給出實際的生產工藝。論文中的核磁、質譜等驗證數據是真實的，但是合成過程中的關鍵技巧（比如分段升溫、加料順序等）可能會被隱瞞，對於不以合成過程為重點的文獻尤為如此。”文獻通常會給出一種可以實現合成路線的條件，研發人員通過優化，一般都能達到更高的產率。

“在做葯化時的工藝路線，和最終在工廠里生產的工藝路線，可能千差萬別。”前述高校化工專業研究人員表示，化學藥物從研發到生產，工藝會“滾動優化”，他告訴果殼硬科技團隊，“最終目標是儘可能以便宜的價格，儘可能高的產率，儘可能短的步驟，實現大量可重複的合成。”

目前，國內不少公司已經在嘗試優化奈瑪特韋中間體的生產流程，國家知識產權局官網顯示，多家中國公司的奈瑪特韋優化工藝專利，都在申請公示期。

總之，無需懷疑中國生產奈瑪特韋的實力，但非化工行業金融從業者通過公開資料討論供應鏈，也只能點到為止，指導投資更應慎之又慎。

但是，供應充足原料，就能順利生產，及時供應嗎？

骨感的3CL

3CL蛋白酶抑製劑的故事始於貓咪，聲名大噪於奈瑪特韋。3CL抑製劑的道路上，擠滿了摩拳擦掌的葯企，讓3CL新冠藥物研發顯得格外擁擠。

這裡是果殼硬科技團隊不完全統計的3CL新冠葯的在研信息——

製表丨果殼硬科技團隊，信源丨公開信息

實際上，輝瑞還曾同步研發另一款3CL蛋白抑製劑Lufotrelvir（奈瑪特韋的磷酸前葯，代號PF-07304814），不過輝瑞年報顯示，該研究已在2022年2月終止。

上述表格中的3CL新冠藥物的研發進度很快，如鹽野義的3CL新冠葯Ensitrelvir（恩賽特韋，代號S-217622，商品名Xocova）於2022年11月22日獲日本厚生勞動省緊急使用授權。[29] 成為全球第二款3CL新冠藥物，目前已在中國遞交申請，等待葯監局批准。

國內先聲葯業、眾生葯業已開啟Ⅲ期臨床研究，這兩款均與鹽野義有共同優點：可以直接口服單葯，無需利托那韋輔助。消息顯示，先聲葯業的3CL新冠葯即將於2023年2月獲批。2023年，我們有望在中國市場看到至少4款3CL新冠葯。

市場競爭山雨欲來。雖然輝瑞預計2022年全年將賣出220億美元的帕克洛韋德，但業績不一定是敲敲計算器就算數的。

輝瑞已在中國尋找代工廠下單，還與MPP簽協議授權中低收入國家的36家葯企進行仿製[30]，不過，仿製葯面向的中低收入國家市場，不包括中國。

實際情況是——好運並不常伴輝瑞。

由於能將高危患者住院率降低89%和死亡率降低88%[31]，2022年第一季度，全球各地都對帕克洛韋德翹首以待。杜克大學全球健康創新中心數據顯示，全球多個國家向輝瑞訂購帕克洛韋德。到2023年1月6日，全球訂購帕克洛韋德總量超過4818.6萬療程。[32]

截至2023年1月6日，各國購買新冠口服藥數量，信源丨杜克大學全球健康創新中心[32]

美國官方平台HealthData數據顯示，截至2022年4月22日，全美有19207個藥店可提供帕克洛韋德總量為632825療程，到2023年1月，全美97481個藥店可提供總量增至2635353療程[33]；韓國雖然訂購了76.2萬療程，但2022年1~3月內有超970萬人感染新冠，同期服用該葯的僅有113783人[34]；非洲的臨床研究機構在向輝瑞索要試驗藥品時，直接吃了閉門羹。[35]

看起來輝瑞新冠口服藥供不應求。然而，訂購多少是一回事兒，到手多少是另一回事兒，多重因素影響了輝瑞新冠葯的銷量增速。

第一，太貴了。

再生元雞尾酒抗體療法REGEN-COV（casirivimab+imdevimab）定價2100美元/劑，默沙東的口服藥莫努匹拉韋（Molnupiravir）定價700美元/療程，與這些昂貴的新冠葯前輩們相比，輝瑞帕克洛韋德定價529美元/療程（按美國政府第一批採購價），算是較“便宜”了[37]，但依然是普通人難以承受的價格，政府採購前也得掂量一下。

以政府訂購數據為證，根據杜克大學全球健康創新中心的統計，到2023年1月6日，全球訂購最多的美國政府，總量達到2370萬療程，相比2022年4月的2000萬療程，9個月增長了370萬療程；其次是英國275萬療程，與2022年4月相比，英國政府的訂購數量沒有變化。

只要輝瑞還堅持高價，帕克洛韋德的銷售數據就不會太好看。值得一提的是，藥品專利池（MPP）執行董事查爾斯·戈爾（Charles Gore）估計，帕克洛韋德的成本也不過20~25美元/療程，未來可能下降至10美元/療程。[38]

第二，服藥要求有些特別。

在說明書中，輝瑞建議患者在確診后出現癥狀的五天內服用帕克洛韋德[39]，但NPR援引衛生專家指出，由於醫生在開處方前，要考慮患者常用藥是否與帕克洛韋德相互作用（例如，利托那韋會導致肝臟損傷[40]），這導致一些患者無法按要求及時服藥。

即便患者符合服藥標準，也可能因為預約不到醫生拿不到處方，或者拿到處方而附近藥店又沒貨，導致“用時沒有，不用時閑置”的窘況。[41]

《自然》雜誌在2023年1月的文章中援引醫療數據機構Airfinity的報告稱，在英國，醫生僅為約0.5%的新冠患者開了帕克洛韋德，而在美國，這一比例約為13%。[42]

第三，產能實在上不去。

輝瑞在2021年6月即開始籌備產能，並在2021年9月生產出第一批帕克洛韋德[24]。杜克大學全球健康創新中心數據顯示，到2022年4月初，帕克洛韋德的總訂單量為28822000療程，到2023年1月初，訂貨量達到48186517療程。[32]

截至2023年1月6日，各種新冠口服藥、單抗藥的銷量，信源丨杜克大學全球健康創新中心[32]

雖然輝瑞已向多家中國CDMO公司派單，而MPP也授權36家公司進行仿製[31]，但2022年上半年，帕克洛韋德將主要銷往富國（而且遠不夠賣），至於仿製葯，根據“無國界醫生”組織的估計，可能要到2023年才能面市。[43]

但這大概就是輝瑞的目的。

從產能爬坡，到價格，再到全球分配，帕克洛韋德又將重複疫苗的故事：科技只能眼睜睜看着全世界因經濟實力、醫療資源、公司利益和認知水平的巨大差異，陷入又一輪不平等，無力改變。

終點未至

對深陷疫情泥潭的人類來說，帕克洛韋德帶來了希望。但輝瑞新冠口服藥的出現不是終點，我們依然需要通過切斷傳染途徑（講究衛生、社交隔離）、保護易感人群（打疫苗）、管理傳染源（及時收治）的“傳染病預防三環節”，備足彈藥，綜合抗疫。

唯有團結起來，回歸常識，人類才能迎來真正的曙光。

References

[1] 輝瑞2021年第四季度及全年財報https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_financials/2021/q4/Q4-2021-PFE-Earnings-Release.pdf

[2] FDA：FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19

[3] Veterinary researchers and Anivive license antiviral drug for fatal cat disease 2018-9-20 https://www.k-state.edu/media/newsreleases/2018-09/fipantiviral92018.html

[4] Kim, Yunjeong; Shivanna, Vinay; Narayanan, Sanjeev; Prior, Allan M.; Weerasekara, Sahani; Hua, Duy H.; Kankanamalage, Anushka C. Galasiti; Groutas, William C.; Chang, Kyeong-Ok; Perlman, S. (2015). Broad-Spectrum Inhibitors against 3C-Like Proteases of Feline Coronaviruses and Feline Caliciviruses. Journal of Virology, 89(9), 4942–4950. doi:10.1128/jvi.03688-14

[5] A rational approach to identifying effective combined anticoronaviral therapies against feline coronavirus. S.E. Cook, H. Vogel, D. Castillo, M. Olsen, N. Pedersen, B. G. Murphy. bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016

[6] B.G. Murphy, M. Perron, E. Murakami, K. Bauer, Y. Park, C. Eckstrand, M. Liepnieks, N.C. Pedersen,The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies,Veterinary Microbiology, Volume 219,2018,Pages 226-233, https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2018.04.026.

[7] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, et al. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2019;21(4):271-281. doi:10.1177/1098612X19825701

[8]美國專利局文件：https://pdfaiw.uspto.gov/.aiw?PageNum=0&docid=20180296584&IDKey=B6678C4565B8&HomeUrl=http%3A%2F%2Fappft.uspto.gov%2Fnetacgi%2Fnph-Parser%3FSect1%3DPTO2%2526Sect2%3DHITOFF%2526p%3D1%2526u%3D%25252Fnetahtml%25252FPTO%25252Fsearch-bool.html%2526r%3D1%2526f%3DG%2526l%3D50%2526co1%3DAND%2526d%3DPG01%2526s1%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522%2526OS%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522%2526RS%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522

[9]美國專利局文件：https://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=20&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=GS-441524&OS=GS-441524&RS=GS-441524

[10]美國專利局文件：https://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=19&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=GS-441524&OS=GS-441524&RS=GS-441524

[11] Sarah Zhang：A Much-Hyped COVID-19 Drug Is Almost Identical to a Black-Market Cat Cure，2020-5-8 https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/

[12] Bethany Halford：How Pfizer scientists transformed an old drug lead into a COVID-19 antiviral. 2022-1-14 https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/How-Pfizer-scientists-transformed-an-old-drug-lead-into-a-COVID-19-antiviral/100/i3

[13] An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784

[14] NIH：Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir (Paxlovid) 2022-2-24

[15] Pfizer to Provide U.S. Government with 10 Million Treatment Courses of Investigational Oral Antiviral Candidate to Help Combat COVID-19 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provide-us-government-10-million-treatment-courses

[16] Pfizer to Provide U.S. Government with an Additional 10 Million Treatment Courses of its Oral Therapy to Help Combat COVID-19 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provide-us-government-additional-10-million

[17] Pfizer and BioNTech Announce an Agreement with U.S. Government for up to 600 Million Doses of mRNA-based Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-agreement-us-government-600

[18] JPM 2022: Pfizer CEO eyes 50% boost to Paxlovid production—and capacity expansions, toohttps://www.fiercepharma.com/pharma/jpm-2022-pfizer-bumps-paxlovid-production-estimate-to-120-million-for-year-while-also

[19] FDA給雅培公司的批文：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/97/020659Orig1s000rev.pdf

[20] Arabi, Y.M., Asiri, A.Y., Assiri, A.M. et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials 21, 8 (2020). https://doi.org/10.1186/s13063-019-3846-x

[21] RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet,doi:10.1016/S0140-6736(20)32013-4

[22] 國家知識產權局知識產權發展研究中心：洛匹那韋/利托那韋原研葯企艾伯維公司抗病毒藥物專利布局分析 2020.2.26 http://www.cnipa-ipdrc.org.cn/article.aspx?id=565

[23] 歌禮公告：歌禮宣布利托那韋口服片年產能進一步擴大至5.3億片 https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2022/0313/2022031300012_c.pdf

[24] Tom Murphy：EXPLAINER: Why Pfizer needs time to make COVID-19 treatment 2022-3-2 https://apnews.com/article/coronavirus-pandemic-science-business-health-medication-2f84fdd8eab845606d05f7f9d1fe3e0b

[25] Derek Lowe：Making Paxlovid https://www.science.org/content/blog-post/making-paxlovid

[26]中鹽化工2020年年報 http://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2021-04-22/600328_20210422_7.pdf

[27] 國泰君安證券2022春季策略研討會：聚焦剛需下的比較優勢

[28] 民生證券：MPP 新冠仿製葯授權開啟，上游有望加速放量

[29] 共同社：鹽野義新冠口服藥或致畸不建議孕婦服用 2022-4-13 https://www.nippon.com/cn/news/kd886805684094189568/

[30] Update: Ukrainian company Darnitsa signs sublicence agreement with MPP bringing to 36 the number of generic manufacturers to produce generic versions of Pfizer’s oral COVID-19 treatment https://medicinespatentpool.org/news-publications-post/update-ukrainian-company-darnitsa-signs-sublicence-agreement-with-mpp-bringing-to-36-the-number-of-generic-manufacturers-to-produce-generic-versions-of-pfizers-oral-covid-19-treatment

[31] Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results

[32] Launch and Scalefaster ：COVID-19 THERAPEUTICS https://launchandscalefaster.org/covid-19/therapeutics

[33] HealthData：COVID-19 Public Therapeutic Locator https://healthdata.gov/Health/COVID-19-Public-Therapeutic-Locator/rxn6-qnx8/data

[34] Kim Arin：Amid Paxlovid scarcity, Korea looks for alternatives 2022-3-25 http://www.koreaherald.com/view.php?ud=20220325000553

[35] African clinical trial denied access to key COVID drug Paxlovid. Nature 604, 412-413 (2022) https://doi.org/10.1038/d41586-022-00919-5

[37] Deena Beasley: Price of COVID treatments from Pfizer, Merck, GSK align with patient benefits -report https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/price-covid-treatments-pfizer-merck-gsk-align-with-patient-benefits-report-2022-02-03/

[38] Jenny Lei Ravelo: 35 companies in 12 nations to manufacture Pfizer’s oral COVID-19 drug https://www.devex.com/news/35-companies-in-12-nations-to-manufacture-pfizer-s-oral-covid-19-drug-102843

[39] 輝瑞官方：醫療保健提供者情況說明書：PAXLOVID™ 的緊急使用授權https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=16474

[40] FDA：EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF PAXLOVID FOR CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19) https://www.fda.gov/media/155051/download

[41] Pein Huang：Lifesaving COVID drugs are sitting unused on pharmacy shelves, HHS data shows https://www.npr.org/sections/health-shots/2022/03/18/1087380770/lifesaving-covid-drugs-are-sitting-unused-on-pharmacy-shelves-hhs-data-shows

[42] COVID drug Paxlovid was hailed as a game-changer. What happened? doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-04576-6

[43] MSF responds to Medicines Patent Pool deal with 35 manufacturers to produce COVID-19 treatment nirmatrelvir/ritonavir https://msf-access-campaign.prezly.com/msf-responds-to-medicines-patent-pool-deal-with-35-manufacturers-to-produce-covid-19-treatment-nirmatrelvirritonavir

本文來自微信公眾號 “果殼硬科技”（ID：guokr233），作者：李拓、楊景詒，編輯：李拓，36氪經授權發布。

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