本周初，網上曝出武漢大學有一位學生出現感染性腹瀉，診斷為霍亂。霍亂，堪稱“跑肚之王”，腹瀉界的扛把子，是我國法定傳染病中唯二的甲類傳染病之一（另一個是鼠疫），令人聞之色變。這種急性腹瀉疾病，若不加以治療，可在數小時內使人死亡。
自十九世紀從印度恆河三角洲蔓延至世界各地以來，霍亂已造成數百萬人死亡。目前，世界範圍內霍亂每年感染大約130萬至400萬人，導致2.1萬至14.3萬人死亡[1]。
圖1：鼠疫又稱黑死病，而霍亂又稱藍死病，霍亂患者因嚴重脫水而導致皮膚呈灰藍色。[2]
霍亂如此可怕，為何官方反應卻如此淡定，7月12日就解除了宿舍封控[3]，難道不害怕暴發流行嗎？這，要從霍亂弧菌本身講起。
尋找亂原——霍亂弧菌的發現
早在公元前五世紀，梵文中就有霍亂的記載。歷史上人們常常籠罩在對這種瘟疫的恐懼之中，而對霍亂髮生的原因卻知之甚少。一直到十九世紀中葉，第三次全球霍亂大流行期間，人們還認為霍亂是由“瘴氣”——壞空氣——所引起的。
現在看來，這種理論當然是不正確的，但總比“惡靈附體”的解釋強多了。對霍亂認識的第一次歷史性突破是由英國醫生約翰·斯諾（John Snow，1813-1858）所提出的。斯諾經過對英國倫敦發生的霍亂疫情詳細調查，將霍亂傳播源頭鎖定在水源上。
圖2：約翰·斯諾及其1854年調查時所用的地圖。右圖黑色粗線表示霍亂病例，這些病例集中在一台抽水機附近。丨來源：Wikipedia
斯諾的研究證實，霍亂流行是水源受污染造成的；後續的研究發現，霍亂是一種口-糞傳播疾病，這一發現為怎樣預防霍亂提供了理論依據。斯諾的研究可以說是公共衛生學歷史上一重大事件，也開創了流行病學研究的先河。（詳見《他用數學預言流行病起源，含冤30年後終於得到承認》）
霍亂的病原是什麼？在斯諾進行流行病學調查的幾乎同時代，意大利醫生菲利波·帕西尼（Filippo Pacini，1812-1883）對霍亂死者進行屍檢，並在糞便和腸黏膜中發現了很多逗號狀的細菌。但帕西尼並未能成功分離這種細菌，也未能證明這種新細菌與霍亂的關係。
三十年後，1880年代，德國生物學家羅伯特·科赫（Robert Koch，1843-1901）在研究霍亂時也發現了這種逗號樣的細菌，並獲得了這種細菌的純培養物（只含有一種微生物的培養基）。科赫認為，這就是導致霍亂的病原體。但是，用這種形似逗號的細菌去感染動物，卻沒有導致類似霍亂的疾病。他通過自己創建的“科赫法則”來證明細菌與疾病間關係的努力失敗了！
後來猜測，這可能是因為當時所使用的實驗動物本身已經對這種逗號樣細菌產生了免疫力。
圖3：霍亂弧菌（Vibrio cholerae）的發現者菲利波·帕西尼（左）和科赫（中）。前者比後者早30餘年，最終“霍亂弧菌”的名字也是根據前者的命名而定下的。霍亂弧菌（右）像是一個帶有長尾巴的逗號。丨來源：wikipedia
霍亂弧菌是具有高度運動性的逗號形革蘭氏陰性菌，長1.3微米，直徑0.3微米，平均遊動速度達到75.4微米/秒，相當於一個一米八的運動員，每秒跑一百多米（按照身長比例計算）。
霍亂是由霍亂弧菌引起的。但實際上，霍亂弧菌的大多數感染者都是無癥狀或僅有輕微癥狀，只有O1和O139兩種血清型的霍亂弧菌能夠引起大規模疫情。因此大可不必看到“霍亂”二字就慌張，而要看病菌的毒力如何。
關於武漢大學一例霍亂病例處置情況的通報
霍亂毒素——恐怖分子的大殺器
所謂毒力（virulence），是指病原體對宿主造成損害的能力，或稱致病力。細菌可以通過黏附（結合宿主或細胞表面）、定殖（在特定位置進行繁殖）、侵入（進入機體或細胞）、免疫抑制（抑制宿主免疫系統對自身的清除）和毒素（有毒物質）這五方面來致病。
圖4：細菌導致宿主疾病的基本過程。細菌任何有利於自身完成上述過程的因素均可稱為毒力因子。[4]
嚴重的、致死性的霍亂病例腹瀉時排出高度液態的“米泔水”狀糞便，未得到救治的霍亂患者每天可能產生10-20升的米泔水樣糞便。照這個速度，一個80公斤的漢子，四五天就要流幹了。是什麼讓高致病性的霍亂具有如此毒性呢？
圖5：同樣是霍亂，有些菌株可能就是個“潤腸通便”，而有些菌株卻能“吸粉百萬”。圖源|1912年法國雜誌《小新聞報》（Le Petti Journal）的封面。
這個問題直到二十世紀中葉才被印度科學家桑布·納特·德（Sambhu Nath De，1915-1985）所解決：他發現了霍亂毒素（Cholera toxin，CTX）。桑布·納特·德使用在兔子身上進行的迴腸環結紮術，建立了研究腹瀉的動物模型。簡而言之，就是在禁食排空腸道的兔子身上找到長長的迴腸，然後使用數個迴腸環來結紮迴腸，將兔迴腸分成數個不連通的區段，在每個分隔開的迴腸區段內注射可能導致腹瀉的細菌，如果這種細菌能夠導致腹瀉，腸壁就會釋放大量液體到迴腸腔內；這些液體又因迴腸環的阻隔而積累在相應的迴腸區段內。如此，通過比較積液的多少即可檢測細菌導致腹瀉的能力。另外，他還將霍亂弧菌培養物的上清（去掉細菌后的液體）注入到兔迴腸環結紮模型中，結果發現，不存在霍亂弧菌的液體也能導致嚴重的腹瀉。
這個實驗證明，霍亂弧菌可以釋放某種物質，從而導致嚴重腹瀉。這種物質就是霍亂毒素（Cholera toxin，CTX）。後來的研究證明，霍亂毒素是一種蛋白質，人們以霍亂毒素作為抗原，製作疫苗，也可以預防霍亂。霍亂毒素作為疫苗的應用也同樣證明，霍亂的主要毒力因素是霍亂毒素，只要能夠中和霍亂毒素，霍亂弧菌就難以造成嚴重的疾病。
圖6：印度科學家桑布納德及後來解析的霍亂毒素結構
霍亂毒素是一種六聚體，是由一個A酶亞基和五個B受體結合亞基組成的，可寫作AB5。A部分是“最大亂原”，而B則為A進入細胞充當“引狼入室”的角色。受體結合亞基B可以通過結合人體腸細胞表面組分（主要是神經節苷脂，其他聚糖也可）撬開進入細胞的大門。一旦霍亂毒素進入細胞之後，酶亞基A就可以搗亂了。通俗的講，酶亞基A可以使細胞內處於穩態的信號分子水平急劇增加（通過結合Arf6最終使腺苷酸環化酶持續工作，產生大量cAMP），從而使細胞表面的氯離子通道毫無節制的“開閘放氯”（在cAMP信號通路刺激下，氯離子通道CFTR異常激活）。細胞膜內外本來正常的離子水平差異被打破，過多氯離子釋放到細胞外的同時，水、鉀和鈉離子也被迫分泌到腸道內，造成水和無機鹽離子的大量丟失。一言以蔽之，霍亂毒素可以溜進腸道細胞內，打開閥門，讓人一瀉千里，失魂落魄。
諷刺的是，霍亂弧菌能獲得霍亂毒素的加持，並不是因為受到老天爺的寵幸，而是因為自己“生病了”。人們發現，霍亂毒素CTX的編碼基因並不屬於霍亂，而屬於一種噬菌體CTX φ。要知道，噬菌體是細菌的天敵。
CTX φ噬菌體於1996 年首次被發現，是一種可以感染霍亂弧菌的溶原性絲狀單鏈DNA噬菌體。所謂的溶原性，是指噬菌體感染細菌后不導致細菌裂解，而是進入一種攜帶噬菌體的狀態。如此，霍亂弧菌就拿到了霍亂毒素的編碼基因。這可真是妥妥的“沒有槍沒有炮敵人給我們造”。更絕的是，攜帶噬菌體的霍亂弧菌還可以釋放噬菌體，讓其他霍亂弧菌也感染噬菌體，並獲得產生霍亂毒素的能力。感染CTX φ噬菌體的霍亂弧菌就像拿到了大殺器的恐怖分子，戰鬥力瞬間爆表，而感染了攜帶CTX φ噬菌體的霍亂弧菌的人就遭了殃。
圖7：CTX φ噬菌體感染霍亂弧菌，並使霍亂弧菌具備了分泌霍亂毒素的能力。不具有高毒性的霍亂弧菌（左上），在感染CTX φ噬菌體（左上圈內紅色細線）后，獲得CTX基因，從而能夠表達霍亂毒素（左下），並具有更高的傳染和致病能力。[5]
講到這裡，大家應該明白了，本次武漢大學發現的霍亂病例，其感染的霍亂弧菌雖然是能夠引起大規模疫情的血清型，但沒有攜帶霍亂毒素，因此它的危險性和危害都是有限的。真正應該值得我們關注的，是腹瀉這個癥狀本身。
好漢不敵三泡稀
好漢怕什麼？好漢怕一文錢、雙拳、三泡稀和四手。老三“泡稀”，也就是腹瀉，是非常常見的病症，全球每年約有1.7~50億腹瀉病例[6]，在發展中國家尤其常見。腹瀉可不是小事，每年160萬人因嚴重腹瀉而死亡（2017年數據）[7]。好漢尚不敵，小孩自然承受不住。腹瀉是嬰幼兒健康的大敵，是全球兒童死亡的第二大原因，每年造成50萬以上五歲以下兒童死亡[8]。
嚴格的腹瀉定義是指每天至少三次液體或水樣大便的情況（純母乳或奶粉餵養的嬰兒便便鬆散不成型、但不帶水，是正常現象）。根據臨床癥狀不同，可分為三類：其中，持續數小時或數日的水樣腹瀉稱為急性水性腹瀉，如霍亂；帶血的急性腹瀉稱為急性血性腹瀉，又稱痢疾；持續14天或更長時間的腹瀉稱為持續腹瀉。腹瀉會造成危害的主要原因是短時內大量失水導致的電解質失衡和脫水，這是十分危險的；而慢性腹瀉帶來的問題主要是營養流失，會造成營養不良和發育遲緩。
Tips：脫水
脫水是人體水分過度流失的狀況，人體可以忍受3-5%的水分流失（輕度脫水），但超過5%會引起疲倦和頭暈（中度脫水），超過10%會造成嚴重不適（重度脫水），失水超過15%-25%則有生命危險[9]。造成脫水的原因有很多，比如天氣炎熱、過度運動導致出汗脫水，嘔吐、腹瀉造成體液流失而脫水，利尿劑、藥物作用及疾病影響等導致脫水。脫水發生的徵兆主要有頭疼、疲倦、全身不適、易怒、少尿等，而嚴重脫水時可見眼睛凹陷、無淚少尿、皮膚回彈變差，甚至失去意識等。
圖8：嬰兒脫水的表現。嬰兒常因腹瀉而脫水，出現上述情況，需要及時補水或治療。[10]
大量出汗、嘔吐或腹瀉等水分丟失情況出現后應當及時飲水，嚴重的，應當口服含電解質的補液或靜脈輸液補充體液。在這裡特別要提醒老年朋友，年齡增大后對渴的感覺變弱，應當養成不感覺口渴也要喝水的習慣。
圖9：根據尿液顏色判斷身體是否缺水。[11]
腹瀉的病因多種多樣，主要因素有以下幾種：
感染。病毒、細菌或寄生蟲感染均可以造成腹瀉，因感染造成的腹瀉稱為腸胃炎。其中，最常見的病毒性腹瀉的病原體為輪狀病毒、腺病毒和諾如病毒等，常見的細菌性腹瀉病原體主要有霍亂弧菌、志賀氏菌、沙門氏菌、致病性大腸桿菌等。腹瀉感染的危險因素主要有不潔的食物和水源、公共衛生條件和個人衛生習慣差等。
營養狀況不良。充足的營養對健康和疾病的預防非常重要，特別是免疫系統尚未發育完全的嬰幼兒。在營養不良的條件下，人體免疫系統發育受阻，抗病能力低下，易受感染而造成腹瀉，而腹瀉又造成營養流失，如此形成惡性循環。其中鋅元素、維生素A缺乏與腹瀉頻繁發生有密切關係。
經濟落後是造成上述原因的重要源頭，腹瀉造成的死亡主要出現在經濟不發達的撒哈拉以南非洲、南亞、東南亞等地。腹瀉發病率和死亡率可以通過社會經濟的發展所帶來的衛生條件及營養狀況改善而降低。
新中國建國后，對霍亂的防控工作是卓有成效的。本次的霍亂病例不需要恐慌，注意飲食飲水衛生、注意補水（尤其是處於現在的高溫天氣下），才是我們應該切記心中的。
總結：
霍亂弧菌有很多血清型，只有O1和O139可能會引起大流行。
一般攜帶霍亂毒素的霍亂弧菌才會造成致命的腹瀉。
腹瀉之所以危險是因為嚴重腹瀉可造成致命的脫水。
判斷脫水和及時補液會大大降低腹瀉造成的生命威脅。