來自SLAC同步加速器的強大X射線顯示，我們免疫系統的基本線路似乎無法與邪惡的SARS-CoV-2蛋白相匹敵。科學家們在過去兩年中對SARS-CoV-2病毒進行了深入研究，為COVID-19疫苗和抗病毒治療奠定了基礎。能源部SLAC國家加速器實驗室的研究人員現在首次看到了該病毒最關鍵的相互作用之一，這可能有助於開發更精確的治療。
這張圖片顯示了SARS-CoV-2病毒的主要蛋白酶Mpro和一種叫做NEMO的人類蛋白的兩條鏈子。一條NEMO鏈（藍色）已被Mpro切斷，而另一條NEMO鏈（紅色）正在被Mpro切斷。沒有NEMO，免疫系統對不斷增加的病毒負荷或新的感染的反應就會比較慢。看到Mpro如何在分子水平上攻擊NEMO可能會激發新的治療方法。
研究人員捕捉到了一種名為Mpro的病毒蛋白在感染者身上砍掉一種名為NEMO的保護性蛋白時的情景。沒有NEMO，免疫系統對不斷增長的病毒量或新的感染作出反應的速度就會變慢。了解Mpro如何在分子水平上瞄準NEMO可能提供新的治療策略。
研究人員將該蛋白複合物的晶體樣本暴露在SLAC的斯坦福同步輻射光源（SSRL）的強烈X射線下，以觀察Mpro如何切割NEMO。蛋白質樣品被X射線擊中，顯示了Mpro在使NEMO失去促進免疫系統交流的主要功能時的樣子。
這張圖片顯示了SARS-CoV-2 Mpro是如何識別和切割NEMO的，這是根據SSRL光束12-2的強大X射線束確定的晶體結構。資料來源：SLAC國家加速器實驗室
“我們看到病毒蛋白切割NEMO就像鋒利的剪刀切割薄紙一樣容易，”共同第一作者、SLAC和斯坦福大學教授Soichi Wakatsuki說。”想象一下，當我們身體里的好蛋白開始被切割成碎片時，會發生什麼壞事。”來自SSRL的圖像提供了SARS-CoV-2 Mpro與人類蛋白質結合的第一個結構，並顯示了NEMO切割的精確位置。
SSRL首席科學家和共同作者Irimpan Mathews說：”如果你能阻止Mpro與NEMO結合的部位，你就能阻止這種切割一次又一次發生。阻止Mpro可以延緩病毒佔領身體的速度。解決晶體結構揭示了Mpro的結合點，是阻止該蛋白的第一步”。
來自SLAC、DOE的橡樹嶺國家實驗室和其他機構的研究團隊最近在《自然通訊》雜誌上發表了他們的成果。
保護一個免疫途徑
NEMO是被稱為NF-κB途徑的人類免疫系統的一部分。你可以把NEMO和NF-κB途徑想成是一個上了鎖的大樓入口門外的讀卡器和線路。如果通往讀卡器的電線被切斷，門就不會打開，這意味着一個人（或一個免疫系統激活器，如NEMO）被困在外面，無法做他們來做的事情。
研究人員合影左起：Mikhail Hameedi，SLAC科學家和共同第一作者；Soichi Wakatsuki，共同第一作者，SLAC和斯坦福大學的教授；Irimpan Mathews，SSRL首席科學家和共同作者。資料來源：Jacqueline Ramseyer Orrell/SLAC國家加速器實驗室
NF-κB途徑是保護性炎症反應的一個關鍵部分。當NEMO被切斷時，我們的免疫反應不能被激活，導致對我們的身體產生各種不利影響。如果Mpro破壞了NEMO，幫助病毒逃避我們的先天免疫反應，COVID-19病毒感染可能會變得更糟。此外，德國機構的研究人員進行的一項單獨研究發現，Mpro的作用使NEMO喪失，可能導致某些腦細胞受損，引起COVID-19患者觀察到的神經系統癥狀，研究人員說。
目前獲准緊急使用的一種藥物通過向感染者提供Mpro抑製劑來瞄準Mpro蛋白。既然已經觀察到了NEMO的切割位置，這種抑製劑藥物可以得到加強。
“NEMO和Mpro的晶體結構為我們提供了開發阻止這些切割發生的治療方法的目標，”SLAC的科學家和共同第一作者Mikhail Ali Hameedi說。”儘管目前的抗病毒藥物可以針對Mpro，但看到Mpro如何攻擊NEMO的分子細節將有助於我們在未來Mpro變異時開發新的治療方法。”
尋找改進抗病毒抑製劑的方法對SARS-CoV-2尤其重要。在冠狀病毒中–包括最初的SARS-CoV和MERS-CoV病毒–SARS-CoV-2的Mpro在附着和切斷NEMO方面最為有效。研究人員說，SARS-CoV-2的Mpro比其他冠狀病毒的同類病毒抓得更緊，而且可能正在切割人類宿主細胞中的數百種其他關鍵蛋白，例如那些與血液疾病有關的蛋白。
為了預測Mpro與NEMO的結合程度，研究人員使用了橡樹嶺領導計算設施的Summit超級計算機。他們以一種新穎的方式將分子動力學模擬與五個機器學習模型結合起來，並應用量子化學，發現與其他主要冠狀病毒相比，Mpro在SARS-CoV-2中可能具有最高的結合親和力。在以前的研究中，這些技術幫助科學家們縮小了潛在的抗病毒抑製劑藥物名單。
“通過一套計算方法，我們能夠預測NEMO和Mpro之間最強的結合點，”共同第一作者、ORNL科學家Erica Prates說。”我們認為，這些熱點的高結合親和力有助於解釋該病毒在人類中的高適應性”。
Wakatsuki說，在未來，生物醫藥行業可以利用這項研究來幫助建立更好的抑製劑藥物，並了解其他蛋白質如何受到Mpro的影響。
“NEMO只是冰山一角，”他說。他說：”我們現在可以研究當身體中的許多其他蛋白質在體內被Mpro裂解時發生了什麼。