阿茲夫定（FNC）原本是抗艾滋用藥，為何又能用於治療新冠，其治療新冠效果到底如何？與其他已獲批上市的新冠藥物相比，阿茲夫定又有何不同？2022年7月25日，國家葯監局應急附條件批准了真實生物的阿茲夫定片增加新冠肺炎治療適應症註冊申請，用於治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。阿茲夫定因此成為國內首個獲批上市的國產新冠小分子口服藥。
不過，雖然已經名聲在外，但由於對外披露的信息有限，公眾對於這一款明星藥物仍知之甚少。
阿茲夫定（FNC）原本是抗艾滋用藥，為何又能用於治療新冠，其治療新冠效果到底如何？與其他已獲批上市的新冠藥物相比，阿茲夫定又有何不同？
日前，借“中華醫學會第十七次全國感染病學術會議暨第三屆國際感染病高峰論壇”召開之機，阿茲夫定發明人、鄭州大學黨委副書記、副校長常俊標教授接受了包括《科創板日報》在內的媒體專訪，分享了阿茲夫定的藥物設計與研發歷程，由此揭開這款明星藥物神秘面紗的一角。
同期，阿茲夫定抗新冠肺炎國內三期臨床試驗的PI（Principal Investigator，主要研究者），來自首都醫科大學附屬北京地壇醫院的張福傑教授亦對該項臨床研究做了解讀，這也是阿茲夫定三期臨床試驗的首次對外披露。
發明人首談阿茲夫定的“同”與“不同”
因為可以居家服用，加上受病毒變異影響更小，小分子口服藥物一直被視為是抗擊新冠疫情的重要一環。
在阿茲夫定之前，全球已經有三個新冠小分子藥物獲批上市，分別是吉利德的瑞德西韋（Remdesivir）、默沙東的莫努匹韋 （Molnupiravir）以及輝瑞的帕克洛維（Paxlovid）。
其中，Remdesivir和Molnupiravir屬於核苷類似物，而Paxlovid是3CL蛋白酶抑製劑。核苷類似物和蛋白酶抑製劑被認為是人冠狀病毒治療藥物研發的兩大潛力方向。
在國內，除阿茲夫定已獲批外，還有另外兩款研究進展居前的小分子藥物，分別是君實生物（688180.SH，01877.HK）和旺山旺水合作開發的VV116以及開拓葯業（09939.HK）的普克魯胺。而阿茲夫定和VV116都是核苷類似物。
據常俊標教授介紹，在目前使用的抗病毒藥物中，有近60%都是核苷類藥物。這主要是由於核苷（酸）是RNA及DNA合成最基本的底物。換句話說也就是，無論是DNA病毒還是RNA病毒，它在複製過程中所用的底物都是核苷或者核苷酸。“解鈴還須繫鈴人，核苷類藥物因此成為非常重要的一類抗病毒藥物”。
不過，值得一提的是，目前在臨床上使用的大部分的核苷類藥物都屬於2’,3’-二脫氧核苷類化合物，而這一類核苷類化合物普遍存在的問題是耐藥性和不穩定性。
於是，如何克服核苷本身的耐藥性和不穩定性，也就成了常俊標教授當初在設計新型核苷化合物時希望解決的首要問題。循着這一思路，他和他的研究團隊合成了兩、三千個類似的化合物，阿茲夫定便是其中之一。
據悉，常俊標教授不僅是一名小分子化合物專家，長期從事有機合成與藥物化學研究，並且他在博士、博士後學習階段都曾專註於抗病毒藥物研究。
“阿茲夫定的化學結構具有獨創性，其設計的核心就是解決核苷的耐藥性問題。”常俊標教授告訴記者。
“核苷類藥物並非新葯，但就分子機制而言，阿茲夫定卻與其他核苷類藥物有所不同，是個新葯。”阿茲夫定的主要研究者之一、中國工程院蔣建東院士同樣表示。
而這或許也能在一定程度上解釋為何阿茲夫定在研究中會表現出種種的“異常”，例如其治療HIV、新冠的劑量雖小，但效果與安全性卻並不差。
“阿茲夫定治療新冠的劑量只有5毫克，比國外幾個葯要小几十、上百倍。安全性也不錯，基本上沒有什麼副作用。阿茲夫定用於治療艾滋病的時候，病人用了一年都沒發現什麼不良反應。現在治療新冠只是用一周，不超過兩周，就更加讓人放心。”蔣建東院士告訴記者。
除此之外，阿茲夫定的“雙靶點機制”也是其異於其他核苷類抗病毒藥物的一大特點，即當別的核苷類藥物大多只是單一靶向病毒時，阿茲夫定同時還能靶向宿主（人體）免疫系統。這種雙靶點機制又被形容為“標本兼治”的作用機理。
“和HIV病毒一樣，新冠病毒最終攻擊的是宿主免疫系統，所有隻有當治療藥物也能靶向（進入）宿主免疫系統的時候，才能真正阻止病毒的複製，這就是‘治本’。”常俊標教授解釋道。
據其稱，病毒是一類嚴格的細胞內寄生微生物，而目前很多抗病毒療法效果不佳的原因就在於，藥物只能消滅外周血的病毒，但因為無法進入細胞或者進入細胞的藥物有限，因此對細胞中的病毒無能為力。
“以丙肝明星藥物索非布韋為例，這款藥物就是因為能夠進入到肝細胞內，在肝細胞內對六個基因型的病毒都可以抑制住，從而達到治癒丙肝的目的。而在索非布韋之前，治療丙肝往往用干擾素加利巴韋林，但這種療法只能消滅外周血的丙肝病毒，並且只對兩個基因型的病毒有效。”常俊標教授說。
阿茲夫定在臨床試驗中也有着與索非布韋類似的表現。與另一抗HIV藥物拉米夫定在外周血中停留時間很長不同，阿茲夫定進入人體后，在外周血中的停留時間較短，但在PBMC免疫細胞中形成聚集，並且停留時間相當長。
而在療效上，阿茲夫定也稱得上是不負眾望。據《科創板日報》記者了解，阿茲夫定治療艾滋所用劑量是目前已上市抗HIV病毒藥物中最小，並且患者服用后病毒載量下降較一般抗病毒藥物更為顯著，達到1.5-2.45個log值，意味着病毒被快速控制在檢測線以下（或病毒基本上可以被清除）。
“好多人都問我，這是不是說明阿茲夫定具有把艾滋病治癒的潛力，理論上是可以這麼理解，但仍然需要大量的研究去驗證。”常俊標教授表示。
阿茲夫定的研發始於2003年，雖然歷經18年後才獲批第一個適應症，但關於這款藥物的研究並未結束。
截至目前，阿茲夫定一共有兩個適應症獲批，分別是：與其他逆轉錄酶抑製劑聯用治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者；用於治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。由於這兩個適應症都是附條件獲批，因此按照國家葯監局要求，上市后將繼續開展相關研究工作。
研究者首談阿茲夫定三期臨床
阿茲夫定拿下國產新冠小分子口服藥的“首個”之後，一方面是迅速出圈，但在另一方面也面臨著一些爭議，包括臨床試驗數據被認為不夠透明、藥物可能還存在遺傳毒性和生殖毒性問題（Ames試驗呈陽性結果）等。
不過，《科創板日報》記者獲悉，就臨床試驗數據披露而言，葯監局附條件批准阿茲夫定上市的要求之一就是，真實生物需全面公開臨床試驗結果。與此同時，還有知情人士向記者透露，阿茲夫定治療輕症新冠的臨床試驗結果有望在權威學術期刊上發表，業界可以耐心等待。
值得一提的是，在這一次的會議上，首都醫科大學附屬北京地壇醫院的張福傑教授還率先通過報告，公布了阿茲夫定治療新冠三期臨床的部分信息。
據悉，阿茲夫定抗新冠三期臨床研究包括中國、巴西、俄羅斯三個獨立的臨床試驗。其中，國內三期於2020年4月獲批，俄羅斯和巴西分別在2021年1月和3月獲批。目前，除了巴西以外，中國和俄羅斯的臨床均已結束。
這三項研究相同的是都是隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床，但在適應症、有效性指標等的設置上又各有不同。例如，國內三期的適應症是治療輕型、普通型新冠感染者，而南美三期是中重度感染者；又如，國內三期的主要療效指標是病毒載量較基線變化，而俄羅斯三期是第七天臨床狀態改變比例及時間，南美三期則是第15天臨床狀態改善。
從目前已獲得的研究結果看，阿茲夫定可在新冠感染早期顯著抑制病毒複製，降低病毒載量，縮短患者轉陰時間。與對照組相比，可顯著提高中型新冠感染患者臨床癥狀改善，促進疾病恢復，縮短患者住院時間，並且安全性及耐受性良好。
其中，國內三期由張福傑教授牽頭，全國共11家中心參與，包括首都醫科大學附屬北京地壇醫院、廣州市第八人民醫院、鄭州大學第一附屬醫院等。
談到參與阿茲夫定國內三期臨床的經歷，鄭州大學第一附屬醫院感染性疾病科副主任醫師任志剛在接受記者採訪時表示，其感觸最深的是阿茲夫定對縮短新冠感染患者轉陰時間、減少住院時間，以及緩解臨床癥狀等方面的表現。
“另外，我們在臨床中還觀察到，患者經阿茲夫定治療后復陽率比較低。”據其稱。
不過，由於新冠是一種自限性疾病，疾病發展到一定程度后，靠機體調節也能控制病情發展病並痊癒，加上新冠奧米克戎變異株毒性減弱，因此也有一些人認為新冠輕症並不需要特異性治療。
但對此，蔣建東院士指出，新冠用藥治療與否仍有顯著差別：“用阿茲夫定治療，除了可以縮短核酸轉陰的時間外，還能顯著下降患者病毒載量，進而降低傳染性。”
而任志剛主任也告訴記者，對於一部分特定的新冠患者，例如艾滋、結核感染患者來說，因為免疫力低下，因此他們感染新冠之後的核酸轉陰時間會大大延長。這個時候，用藥治療就很有必要。
“在我主持的臨床試驗中，就有3位新冠患者因為合併感染結核，導致核酸轉陰時間長達120天，整個病程非常長。”他說。
阿茲夫定怎麼用？
對於阿茲夫定來說，能夠率先獲批，即意味着能夠提前卡位市場。
也是為了儘快推動阿茲夫定的商業化，獲批后真實生物火速牽手復星醫藥（600196.SH，02196.HK），由後者控股子公司復星醫藥產業負責阿茲夫定在中國境內（不包括港澳台地區）以及部分海外市場的銷售，合作適應症同時包括新冠和艾滋。
然而，即便有合作方的助力，市場對阿茲夫定商業化前景的預期仍然出現了一些分歧，持保守態度者並不在少數。
一來，有統計顯示，截止目前，全球有超過20款新冠口服藥在研，其中國內就有10餘款。因此可以想象的是，就算是新冠這樣一個熱門賽道和巨大市場，在未來或許仍將不可避免地陷入激烈競爭。
其次，就阿茲夫定自身而言，有觀點認為由於適應症較窄、加上安全性上有爭議，因此該葯並不會得到廣泛應用。
那麼，走向市場后的阿茲夫定到底該怎麼用？
對此，有真實生物相關人士首先向《科創板日報》記者強調稱，“不應該神化阿茲夫定，阿茲夫定也不應被濫用”。同時其又指出，由於阿茲夫定在新冠感染早期抑制病毒複製效果顯著，因此使用這款藥物的最佳時期是在感染早期。
“我們此次參加會議，也是希望向臨床醫生們強調這一點，治療時機很重要，抗病毒治療越早越好。”對方表示。
從阿茲夫定治療新冠的適用人群來說，據了解，由於三期臨床納入的是18-75歲人群，因此目前阿茲夫定對18歲以下青少年及兒童並不適用。
同時，在北京大學第一醫院感染疾病科主任王貴強教授看來，目前阿茲夫定在18歲以上成年人均適用，但在未來的臨床實踐中，也可以用於更積極地干預高風險人群，包括60歲以上老人、有高血壓等基礎疾病者、免疫功能缺陷人群等。同時在實際臨床實踐中，還需要積累更多數據。
另外，《科創板日報》記者注意到，針對阿茲夫定的安全性問題，此前市場曾有諸多討論。特別是一些人通過研究阿茲夫定艾滋適應症的上市技術審評報告，認為阿茲夫定在動物實驗中顯示一定的遺傳毒性和生殖毒性，因此可能不會用於孕婦。
具體來看，阿茲夫定三個遺傳毒性試驗—Ames，CHL染色體畸變與小鼠體內微核試驗均為陽性。同時，動物實驗也發現了生殖毒性，包括大鼠與兔兩種常用生殖毒性實驗動物中多個結果陽性。
不過對此，王貴強教授告訴《科創板日報》記者，阿茲夫定目前還不能用於孕婦，這主要是因為其臨床試驗並未納入孕婦，並非其他。
同時，前述真實生物相關人士亦向記者解釋，安全性方面，阿茲夫定Ames試驗中，安全劑量下的試驗濃度是人體臨床劑量下血葯濃度的近10萬倍。CHL染色體畸變試驗中，生殖毒性實驗安全劑量下的藥物暴露量是臨床治療劑量下暴露量的60多倍。因此，在臨床劑量下，阿茲夫定遺傳毒性、生殖毒性具有良好的治療安全窗口。