據外媒報道，近日科學家們發現，SARS-CoV-2基因組的一個獨特特徵控制着蛋白質的合成，是COVID-19病毒的一個“致命弱點”。病毒需要被感染細胞的資源來複制，然後感染更多的細胞，並轉移到其他個體。病毒生命周期的一個重要步驟是根據病毒RNA基因組中的“指令”生產新的病毒蛋白。按照這些構建計劃，細胞自身的蛋白質“合成機器”——核糖體，生產病毒蛋白質。
在沒有病毒感染的情況下，核糖體以嚴格規定的步驟沿着RNA移動，每次讀取RNA的三個字母。這三個字母的代碼定義了正在連接到成長中的蛋白質的相應氨基酸。幾乎從未發生過核糖體向前或向後滑動一個或兩個RNA字母，而不是按照常規的三字母步驟進行。當核糖體發生這種滑動時，它被稱為 “幀移”，並導致對遺傳密碼的不正確解讀。
在我們的細胞中幾乎從未發生過“移碼”現象。它將導致細胞蛋白功能失調；然而，某些病毒，如冠狀病毒和艾滋病毒，依賴於“移碼”事件來調節病毒蛋白的水平。例如，SARS-CoV-2–導致COVID-19的病毒–嚴重依賴由病毒RNA中一個不尋常的、複雜的摺疊所促進的“移碼”。
因此，由於“移碼”對病毒來說是必不可少的，但它幾乎從未在我們的生物體內發生過，任何通過靶向這種RNA摺疊來抑制“移碼”的化合物都有可能成為抗感染的藥物。然而，到目前為止，還沒有關於病毒RNA如何與核糖體相互作用以促進“移碼”的信息，這對藥物開發很重要。
來自蘇黎世聯邦理工學院、伯爾尼大學、洛桑大學（瑞士）和科克大學（愛爾蘭）的一個研究小組首次成功地揭示了病毒基因組和核糖體在框架轉移過程中的相互作用。他們的成果剛剛發表在《科學》雜誌上。
利用複雜的生化實驗，研究人員成功地在SARS-CoV-2 RNA基因組的“移碼”部位捕獲了核糖體。然後他們可以使用低溫電子顯微鏡研究這個分子複合物。
研究結果以前所未有的細節對這一過程進行了分子描述，並揭示了一些未曾預料到的新特徵。“移碼”事件導致通常動態的核糖體機器採取緊張的構象，這有助於提供哺乳動物核糖體的最清晰和最準確的圖像之一，在讀取病毒基因組信息的“移碼”過程中被可視化。研究人員隨後通過體外和體內實驗對他們的結構性發現進行了跟蹤，包括探索如何用化學化合物鎖定這一過程。蘇黎世聯邦理工學院分子生物學教授、該研究的共同作者Nenad Ban強調說：“這裡提出的關於SARS-CoV-2的結果也將有助於理解其他RNA病毒的移碼機制。”
SARS-CoV-2對這種核糖體“移碼”事件的依賴可以用來開發抗病毒藥物。以前的研究報告說，有幾種化合物能夠抑制冠狀病毒的“移碼”，然而，這項研究現在提供了關於這些化合物對感染細胞中SARS-CoV-2水平的影響。
在他們的實驗中，兩種化合物都將病毒複製大量減少，並且對被處理的細胞沒有毒性。然而，這兩種化合物中的一種是通過抑制核糖體移架來減少病毒複製的，而另一種則可能通過不同的機制發揮作用。
儘管這些化合物目前不足以用作治療藥物，但這項研究表明，抑制核糖體“移碼”對病毒複製具有深遠的影響，這為開發更好的化合物鋪平了道路。由於所有冠狀病毒都依賴於這種保守的“移碼”機制，針對這一過程的藥物甚至可能有助於治療更多的冠狀病毒感染。“我們未來的工作將側重於了解抑制病毒移碼的細胞防禦機制，因為這可能有助於開發具有類似活性的小化合物，”Ban 說。