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36氪獲悉，生物科技企業【迦進生物】於近期完成數千萬元的天使輪融資，公司專註於肝外靶向小核酸偶聯藥物（X-oligo conjugate，XOC）的開發，本輪融資由經緯創投與峰瑞資本聯合領投，所獲資金用於管線研發、專利布局、公司運營包括實驗室平台建設等。
目前迦進生物團隊覆蓋4個核心研發功能領域，包括核酸化學、生物偶聯、藥物分析和細胞生物學；除研發外，團隊也囊括了項目管理、BD等方面人才。公司創始人/CEO吳昊本科畢業於清華大學，博士畢業於田納西大學藥學院，先後就職於NGM、諾和諾德、葯明生物、Deerfield、通和毓承，在藥物研發及產業化方面經驗豐富。
據了解，迦進生物首個產品已接近完成PCC（臨床前候選化合物）篩選，預計於2023年啟動IND相關工作。近日，在接受36氪採訪中，吳昊博士講述了迦進生物聚焦小核酸偶聯藥物的初衷、研發進展，以及該領域的行業動態。
小核酸抗體偶聯藥物的特質
當前ADC（抗體偶聯藥物）在中國迅速發展，截至2021年12月，國內已有74個處於不同研發階段的ADC藥物，其中有近1/3的藥物靶向HER2靶點，在研企業管線重疊度高，競爭激烈。
2017年前後，吳昊在葯明生物擔任製劑主任期間，就陸續接觸到國內多個ADC項目，目前團隊也具備開發ADC藥物經驗。但面對同質化競爭，“創業之初，我們就在想如何做出與眾不同的東西，一個關鍵思路是要尋找新的payload（有效載荷），不要再沉迷於做毒素，”吳昊表示。
基於這一想法，結合近年小核酸藥物展示出的巨大潛力，迦進生物團隊考慮如果能將抗體、多肽等的組織特異性優勢，與小核酸的靶點特異性優勢相結合，研發出小核酸偶聯藥物，解決目前小核酸藥物僅能通過LNP（脂質納米顆粒）、GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）遞送系統靶向肝臟的問題，同時規避ADC藥物因為毒素偶然釋放帶來的風險，這一新療法將帶來巨大價值。
小核酸抗體偶聯藥物的結構與ADC相似，主要由三部分構成：發揮組織靶向作用的載體，連接子（linker），作為payload的小核酸。區別在於，ADC通常以毒素小分子作為payload，而XOC採用的小核酸分子量通常在10kDa以上，分子量遠超ADC；另外，小核酸在pH中性的情況下呈現負電，因此在和抗體的偶聯工藝上可能會面臨獨特挑戰。
小核酸偶聯藥物的結構，企業供圖
研發小核酸偶聯藥物，首先要確定一個具備組織特異性的靶點，實現類似ADC的靶向遞送模式，目前在非肝臟的組織中，神經肌肉器官的一些靶點已被披露，進展比較快的靶點如TfR1，美國葯企Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics正針對該靶點研發靶向肌肉的藥物；Denali Therapeutics則嘗試選取具備親和力的肽作為載體，以實現跨血腦屏障的遞送，治療CNS中樞神經系統疾病。
迦進生物研發進展
在適應症選擇上，迦進生物目前主要針對神經肌肉系統的遺傳性疾病開發藥物，一來因為TfR1靶點已被驗證，另外在肌肉器官的靶向遞送中，往往需要高親和力的抗體來實現，而較為理想的抗體分子可以通過親和力篩選來獲得；第二是由於在肌肉疾病領域，仍存在大量的遺傳罕見病尚未有行之有效的療法，而針對單基因突變的遺傳病，作為payload的小核酸藥物具備“糾正”錯誤基因的功能，能有效解決這一難題。
經過10個月的研發，迦進生物在小核酸分子設計篩選、抗體發現、AOC偶聯工藝等方面，取得了一系列進展：
首先，已經獲得了令人滿意的payload，通過體外實驗發現，迦進生物候選siRNA的生物活性高於競爭對手最領先分子5倍左右。
第二，在專利抗體研發方面，通過與外部CRO公司合作，目前已完成了動物免疫和篩選工作，拿到了一些hit抗體，預計在12月份會進入人源化階段；“另外，我們通過氫氘交換實驗首次確定了抗原表位，這對未來抗體專利保護會產生很大價值。”
第三，在偶聯工藝層面，區別於隨機偶聯，迦進生物選擇定點偶聯結合點擊化學技術，能夠實現偶聯的位點在抗體的固定位置；且純化步驟較少，僅需一步純化；對分子的控制比較均一；對於抗原的親和力也會高於隨機偶聯技術。據了解，目前迦進生物已完成第一批候選分子的生產，目前候選分子正在進行動物試驗。
迦進生物定位為biotech公司，核心管線主要針對DM1、DMD兩個適應症，在��者群體和市場規模方面：DM1是一種與DMPK基因有關的遺傳性疾病，主要癥狀為肌肉退行性萎縮，多發生於30歲以上的成年人身上，病人至50-60歲左右便會完全失去行動能力；該適應症在中國至少有1萬名患者，在美國已知約有4萬名患者；DM1尚無藥品獲批，Avidity針對該適應症的藥物已進入臨床研究，至今已在超過30例病人身上完成給葯。
DMD適應症在中、美兩國的發病率相仿，預計在中國有61000名患者；目前已有四款藥物獲批，其中美國Sarepta公司佔據三款藥物，這三款藥物2022年Q2銷售額達到2.11億美元。另外，DMD遺傳突變的種類較多，已有的外顯子跳躍療法藥效有限，仍有巨大的開發空間。目前在中國DM1、DMD兩個適應症均未有藥品獲批上市。
為了進一步提升原創性創新能力，迦進生物自建了1000+㎡的研發中心，以加速藥效驗證的效率；並且與復旦大學、中科院上海藥物所等高校研究所、一線CRO企業建立合作關係。目前，迦進生物正在擴充團隊，歡迎願致力於小核酸偶聯藥物研發的專業人士加入。
據了解，目前全球在研小核酸偶聯藥物的公司主要包括Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics和Gennao Bio等。這種組合式創新療法，有望為肌肉、腫瘤、中樞神經系統疾病帶來差異化療法。
投資人觀點
經緯創投董事總經理孫凌皓表示：我們一直關注新型藥物形式的平台技術創新，尤其是在寡核苷酸領域，如何建立安全有效的遞送平台實現非肝靶向一直是業界關注的焦點。迦進生物成立不久，已經搭建了優秀的遞送平台和小核酸藥物研發團隊，並在小核酸偶聯工藝及抗體/多肽高通量篩選方面積極探索。我們期待持續支持公司，在未來完成平台驗證，並推進多個管線進入臨床階段。
峰瑞資本副總裁謝達博士表示：新的藥物形式一直是推動生物醫藥產業發展的重要力量。近年來，抗體-藥物偶聯物和小核酸藥物在不同疾病領域的成功和快速發展，為處於交叉領域的新偶聯藥物形式帶來了更多可能性和發展空間。迦進生物創始團隊具備豐富的製藥產業和生物醫藥投資經驗，我們看好迦進生物對於新型高效偶聯藥物的市場判斷、技術理解和研發推進，將為攻克罕見病等疾病提供新的機會。
媒體報道
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