溶酶體是一種微小的結構，它可以分解並清除分子廢物，以保持細胞的年輕與新鮮，因而這套機制有時也被稱作細胞回收系統。此前已有許多研究揭示了它與衰老相關的疾病有牽連，例如癌症、阿爾茲海默病、以及帕金森氏症。但若能對這些細胞器的自我修復方式產生新的認知，或為我們指明一條阻止相關疾病發展的全新道路。
熒光顯微圖像 – 綠色的內質網網絡，包裹着紅色的受損溶酶體（來自：Jay Xiaojun Tan）
研究一作、來自匹茲堡大學醫學院細胞生物學系的譚小軍（音譯）表示：
溶酶體損傷是衰老和許多疾病的標誌，尤其是阿爾茨海默病等神經退行性疾病。
我們的新研究已確定一系列步驟，並且認為它是溶酶體修復的普遍機制。
此外為了向匹茲堡大學致敬，我們最終決定將其命名為‘PITT’途徑。
研究配圖 1 – 識別 PI4K2A 介導的 PtdIns4P 信號在快速溶酶體修復中的作用
溶酶體功能的關鍵，在於一種膜 —— 其重要目的是容納它們用來吞噬分子廢物的強大消化酶。
通過將這些酶隔離開，細胞膜可讓細胞的其餘部分保持健康和完整。
該膜可以迅速滲漏，但健康細胞能夠迅速堵塞縫隙、並使溶酶體恢復全部功能。
而在這項新研究中，該校團隊試圖通過觀察實驗室培養細胞中受損的溶酶體，來了解支持這一修復過程的過程。
研究配圖 2 – PtdIns4P 驅動 ORP 栓系的 ER-溶酶體接觸，以實現快速膜修復。
科學家們看到有蛋白質會落在受傷的細胞器上，且其中一個尤其引人注目 —— 它就是能夠迅速到達、併產生大量被稱作 PtdIns4P 信號分子的 PI4K2A 酶。
Tan 表示 —— PtdIns4P 就像一面紅旗，它會告知這裡存在問題，然後警報系統就會招募另一組被稱作 ORP 的蛋白質。
ORP 能夠像繫繩一樣工作，其一端連接到溶酶體 PtdIns4P、另一端則連接到稱為內質網的細胞結構。
這種結構在蛋白質和脂質的合成中發揮了作用，後續研究發現它會產生膽固醇（cholesterol）、以及一種被稱作磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine）的脂質。
研究配圖 3 – 通過 ER 到溶酶體的磷脂酰絲氨酸，轉移介導快速溶酶體修復。
由於能夠修補膜上的孔洞，上述產物也被認為是整個溶酶體修復過程的關鍵。此外研究人員發現，磷脂酰絲氨酸可以激活另一種稱作 ATG2 的蛋白質。
該蛋白質有助於在修復過程的最後一步，將脂質轉運至溶酶體。
後續實驗中，研究人員嘗試剔除編碼 PI4K2A 酶的基因，結果發現與阿爾茨海默病相關的 tau 原纖維會自由生長。
科學家們認為，在年輕和健康人群中，溶酶體可通過這一途徑加以快速修復，但衰老和疾病會損害其功能 —— 導致滲漏的溶酶體積累、進而加速衰老和某些疾病的發作。
研究配圖 4 – 激活脂質轉運，介導直接、快速的溶酶體修復。
下一步，科學家們打算探索如何利用 PITT 途徑，來保護實驗小鼠免受阿爾茲海默病的影響。研究資深作者 Toren Finkel 解釋稱：
這套機制的美妙之處，在於已知的 PITT 通路的所有成分都存在，但不清楚它們誰在這個序列中相互作用、或發揮溶酶體的修復功能。
相信這些發現，可對正常衰老和年齡相關的疾病產生深遠的影響。
有關這項研究的詳情，已經發表在 2022 年 9 月 7 日出版的《自然》（Nature）雜誌上。
原標題為《磷酸肌醇信號通路介導快速溶酶體修復》（A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair）。