得克薩斯大學達拉斯分校的一名研究人員創造的一種新分子通過利用細胞中的一個弱點殺死了各種難以治療的癌細胞，包括三陰性乳腺癌的癌細胞，而這個弱點以前並不是現有藥物的目標。這項研究是利用分離的細胞、人類癌症組織和小鼠生長的人類癌症進行的，最近發表在《自然-癌症》上。
作為該研究的共同通訊作者和得克薩斯大學達拉斯分校自然科學和數學學院的化學和生物化學副教授，Jung-Mo Ahn博士在其職業生涯的十多年裡一直致力於開發針對細胞中蛋白質-蛋白質相互作用的小分子藥物。他曾使用一種稱為基於結構的合理藥物設計的方法，創造了治療耐藥性前列腺癌和乳腺癌的潛在候選化合物。
在目前的工作中，Ahn和他的同事測試了他合成的一種名為ERX-41的新型化合物對乳腺癌細胞的影響，包括那些含有雌激素受體（ER）和不含有的乳腺癌細胞。雖然對ER陽性乳腺癌患者有有效的治療方法，但對三陰性乳腺癌（TNBC）患者卻沒有什麼治療選擇，TNBC缺乏雌激素、孕激素和人表皮生長因子受體-2（HER2）的受體。TNBC通常影響40歲以下的女性，並且比其他類型的乳腺癌有更差的結果。
Ahn說：“ERX-41化合物沒有殺死健康細胞，但它消滅了腫瘤細胞，而不管癌細胞是否有雌激素受體。事實上，它殺死三陰性乳腺癌細胞的效果比殺死ER陽性細胞的效果更好。”
“這在當時讓我們感到困惑。我們知道它一定是針對TNBC細胞中雌激素受體以外的東西，但我們不知道那是什麼。”
為了研究ERX-41分子，Ahn與合作者合作，包括共同通訊作者Ganesh Raj博士，UT西南醫學中心Harold C. Simmons綜合癌症中心的泌尿學和藥理學教授，以及UT Health San Antonio的產科和婦科教授Ratna Vadlamudi博士。Ahn的生物有機/藥物化學實驗室的前UTD研究科學家Tae-Kyung Lee博士參與了該化合物的合成工作。
研究人員發現，ERX-41與一種叫做溶酶體酸性脂肪酶A（LIPA）的細胞蛋白結合。LIPA存在於一種叫做內質網的細胞結構中，這是一種處理和摺疊蛋白質的細胞器。
Ahn說：“為了讓腫瘤細胞快速生長，它必須產生大量的蛋白質，而這對內質網造成了壓力。癌細胞明顯地過度產生LIPA，比健康細胞多得多。通過與LIPA結合，ERX-41阻礙了內質網的蛋白質處理，內質網變得臃腫，導致細胞死亡。”
該研究小組還在健康小鼠中測試了這種化合物，並觀察到沒有不良影響。
“我們花了幾年時間來追尋到底是哪種蛋白質受到了ERX-41的影響。這是最困難的部分。我們追逐了許多死胡同，但我們沒有放棄，”Ahn說。
“三陰性乳腺癌特別隱蔽–它針對的是年輕的女性；它具有侵略性，而且對治療具有抗性。我真的很高興我們發現了一些有可能為這些病人帶來重大改變的東西。”
研究人員將這種化合物餵給患有人類形式的癌性腫瘤的小鼠，腫瘤變小了。事實證明，該分子還能有效地殺死從切除腫瘤的病人身上收集的人體組織中的癌細胞。
他們還發現，ERX-41對其他內質網壓力升高的癌症類型有效，包括難以治療的胰腺癌和卵巢癌以及膠質母細胞瘤，這是最具侵略性和致命性的原發性腦癌。
“作為一名化學家，我在某種程度上與病人隔絕，所以這個成功對我來說是一個機會，讓我覺得我所做的事情對社會有用，”Ahn說。