男性不育症或有破解 上海科學家揭示精子發育重要機制

在哺乳動物中,精子與卵子為遺傳物質的傳遞提供了載體。對於雄性個體而言,生精細胞歷經有絲分裂、減數分裂以及最後的形變才能發育為成熟精子。然而,精子形成過程中仍有許多謎題尚未破解。遺傳突變和基因表達異常,更是導致男性不育的重要病因。

近日,中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)劉默芳研究組與上海交通大學醫學院附屬新華醫院黃旲研究組及國內外多家實驗室合作研究發現,RNA結合蛋白FXR1可通過液-液相分離激活小鼠後期精子細胞中mRNA的翻譯,保障精子形成過程的正常進行。該成果於北京時間8月12日凌晨在線發表於國際學術期刊《科學》。

男性不育症或有破解 上海科學家揭示精子發育重要機制

該科學成果發佈於Science雜誌。本文圖片中國科學院分子細胞科學卓越創新中心 供圖法國人類遺傳研究所Martine Simonelig教授在隨刊配發的展望評論中指出,“該研究發現了生物分子凝集翻譯激活的新功能,並進一步揭示了FXR1相分離能力對於小鼠精子發生的重要性。”

在精子細胞形變過程中,隨着細胞核被逐步壓縮,基因組的轉錄活動將逐漸降低直至完全停止。後期精子細胞發育所需基因需提前轉錄為信使核糖核酸(mRNA),然後以接近於“休眠”的翻譯抑制狀態儲存起來,至特定發育階段再被激活翻譯,合成蛋白質發揮功能。但這些後期精子細胞中儲存的mRNA如何被翻譯激活,科學家們對其中的機制還知之甚少。

研究團隊以小鼠為模式動物展開此項研究。研究發現,一個RNA結合蛋白FXR1在小鼠睾丸中特異性高表達,並且大量出現在後期精子細胞的蛋白質翻譯機器中。

在生殖細胞中敲除Fxr1基因后,小鼠睾丸中與FXR1結合的mRNA翻譯活性降低、蛋白表達明顯減少;小鼠則表現為無精、雄性不育。

進一步研究發現,精子細胞中FXR1與多個翻譯相關因子存在相互作用,並在體內形成一種動態且可招募大量mRNA的液滴結構。

現有理論認為,此類液滴結構通常是某些生物大分子(如蛋白質或核酸)在細胞內達到一定濃度后,形成獨立於周圍環境的無膜亞細胞器結構,以執行特定生化反應或生物學過程,其形成過程稱之為液液相分離,該現象普遍存在於真核生物細胞。隨後,通過體外實驗證明,FXR1具有顯著的液液相分離能力。研究人員由此推測,FXR1可能通過液液相分離形成上述液滴結構,進而參與mRNA的翻譯激活過程。

為了驗證這一猜想,研究人員在體外培養細胞和體內精子細胞中分別測試了FXR1液滴形成能力與mRNA翻譯活性的關係。

研究結果顯示,破壞FXR1的液滴形成能力將導致mRNA翻譯活性降低。隨後,研究人員利用CRISPR-Cas9結合半克隆技術,進一步將小鼠生殖細胞中的FXR1突變為無法形成液滴的FXR1變體,發現該小鼠生精細胞中mRNA的翻譯活性明顯降低,小鼠表現為無精、雄性不育。

該研究揭示了小鼠後期精子細胞中由FXR1液液相分離介導的mRNA翻譯激活新機制,有助於進一步認識複雜的精子發生過程,為男性不育診斷和治療提供理論依據。

男性不育症或有破解 上海科學家揭示精子發育重要機制

科研團隊集體合照該研究由分子細胞卓越中心劉默芳研究組與上海交通大學醫學院附屬新華醫院黃旲研究組合作完成。分子細胞卓越中心康俊炎博士、溫澤博士、博士生潘舵和鍾艾,新華醫院張玉涵博士,分子細胞卓越中心李慶博士和武漢大學博士生於興海為該論文的共同第一作者。

研究得到了美國加州大學聖地亞哥分校付向東教授,分子細胞卓越中心李勁松研究員、李黨生研究員和苟蘭濤研究員,武漢大學周宇教授,南京醫科大學郭雪江教授,上海市計劃生育科學研究所施惠娟研究員,美國貝勒醫學院David L. Nelson教授等的大力協助,同時得到科技部、基金委、中科院及上海市科委等經費資助和分子細胞卓越中心GTP中心、分子生物學技術平台、細胞分析技術平台、動物實驗技術平台等技術平台的支持。