科學家們發現了一種有希望的新藥物，它們與其他藥物協同工作，對白血病給予致命的一擊。這些研究人員來自萊斯大學和得克薩斯大學安德森癌症中心。儘管這些潛在的藥物離在癌症患者身上進行測試還有幾年時間，但最近發表在《白血病》雜誌上的一項研究強調了它們的潛力以及導致發現這些藥物的創新方法。
由萊斯大學生物化學家Natasha Kirienko和得克薩斯大學安德森癌症中心科學家Marina Konopleva組成的研究小組先前的研究篩選了大約45000個小分子化合物，以找到一些針對線粒體的化合物。在新的研究中，他們選擇了八個最有希望的化合物，並為每個化合物確定了5到30個密切相關的類似物。然後他們進行了數以萬計的測試，以系統地確定每種類似物對白血病細胞的毒性，無論是單獨使用還是與現有的化療藥物（如阿黴素）聯合使用。
研究的主要作者Svetlana Panina說：“其中一個巨大的挑戰是建立對癌細胞和健康細胞進行測試的最佳條件和劑量。”她是德克薩斯大學奧斯汀分校的一名研究員，在萊斯大學博士後學習期間進行了這項研究。“我們之前發表的細胞毒性試驗的結果是有幫助的，但人們對這些小分子化合物知之甚少。它們都沒有在其他研究中被徹底描述過，我們不得不基本上從頭開始，以確定使用多少，它們在細胞中的作用，一切。所有的劑量和治療條件都必須通過多個初步實驗進行調整。”
Kirienko的實驗室在之前的工作中表明，這八種化合物針對的是細胞內被稱為線粒體的能量產生機制。每個活細胞中每分鐘都有幾十到幾千個線粒體在工作，像所有的機器一樣，它們會隨着使用而磨損。這八種化合物能誘導有絲分裂，這是細胞用來退役和回收已過期的線粒體的內務管理程序。
細胞可以暫時放棄有絲分裂，以便在極端壓力的時候獲得緊急能量提升。事實上，癌症因劫持這類程序以促進病理生長而臭名昭著。例如，以前的研究表明，白血病細胞的線粒體受損程度遠遠高於健康細胞，而且對線粒體損傷也比健康細胞更敏感。
Kirienko和Konopleva假設，誘導有絲分裂的藥物可能會削弱白血病細胞，使它們更容易受到化療的影響。
新研究的通訊作者Kirienko說：“我們假設，如果它們激活了有絲分裂，它們可能對白血病細胞具有特別的毒性。而事實上，我們發現八個小分子化合物中的六個對白血病細胞是致命的。然後我們想更深入地研究它們。所以我們研究了密切相關的分子，並研究了組合。”
當兩種或更多的藥物被聯合使用時，科學家也可以單獨使用它們，並比較每個方案的有效性。
“有一個叫做協同作用係數的數字，可以量化藥物之間的相互作用，”Kirienko說。“如果該係數為負數，那麼這些藥物是拮抗性的，並且相互作用。零意味着沒有影響，而正數表示有積極的相互作用。任何高於10的數字都被認為是協同作用。”
例如，Kirienko說，目前一種治療白血病的處方藥物組合–阿黴素和阿糖胞苷–的協同作用係數為13。該團隊的實驗顯示，幾種誘導有絲分裂的化合物與阿黴素的協同作用明顯增強。協同作用最強的是一種名為PS127B的化合物，其係數為29。
Kirienko說：“協同作用的要點是，在某些濃度或劑量下，單一藥物不會造成死亡。健康細胞或癌細胞沒有死亡。但將這些相同濃度的藥物結合起來使用，可以殺死相當數量的癌細胞，而仍然不影響健康細胞。”
研究小組首先測試了其誘導有絲分裂的化合物和組合對急性髓性白血病（AML）細胞的毒性，這是一種最常被診斷的疾病形式。然後，他們測試了六種最有效的殺傷AML的化合物對其他形式的白血病，發現其中五種也能有效殺死急性淋巴細胞白血病（ALL）細胞和慢性髓性白血病（CML）細胞。對照研究發現所有誘導有絲分裂的藥物對健康細胞造成的傷害要小得多。
在最後的實驗中，科學家們使用一種稱為患者來源異種移植（PDX）模型的先進技術，測試了最有效的線粒體靶向化合物之一PS127E。在PDX中，也被稱為 “小鼠臨床試驗”，小鼠被植入來自白血病患者的癌症細胞。一旦細胞生長，小鼠就會接觸到一種藥物或藥物組合，作為對治療效果的比細胞更接近的測試。對一種化合物PS127E的PDX測試顯示，它能有效地殺死小鼠的AML細胞。
Kirienko說：“儘管這是非常有希望的，但我們離可以在臨床上使用的新療法仍有一些距離。”我們仍然有很多東西需要發現。例如，我們需要更好地了解藥物如何在細胞中發揮作用。我們需要完善我們認為最好的劑量，也許最重要的是，我們需要對各種AML癌症進行測試。AML有很多變化，我們需要知道哪些病人最有可能從這種治療中受益，哪些沒有。只有在我們完成了這項工作（可能需要幾年時間）之後，我們才能開始在人類身上進行測試。”