《科學》:人為什麼會被熱死?中國科學家揭秘中暑致死關鍵機制

在炎熱的夏季,我們或多或少都有過中暑的體驗。中暑時,我們可能出現頭暈乏力、皮膚灼熱等癥狀。通常來說,稍作休息就能恢復。但是,如果出現重度中暑(即熱射病),則可能出現系統性炎症反應、循環衰竭、彌散性血管內凝血和多器臟衰竭等癥狀,面臨死亡風險。

在全球變暖的背景下,全球極端高溫天氣日漸頻繁,熱射病造成的威脅也在逐漸上升。然而,有一個關鍵問題卻始終沒有得到確切的答案:為什麼高溫會導致人體出現這些涉及多個系統的致命癥狀?

在一項發表於《科學》的最新研究中,中南大學湘雅三醫院呂奔教授團隊揭開了熱射病致死的關鍵機制,並為熱射病的預防與治療提供了方向。

《科學》:人為什麼會被熱死?中國科學家揭秘中暑致死關鍵機制

在此前的脊椎動物研究中,有科學家發現細胞的程序性死亡受到兩種蛋白的調控:混合系激酶區域樣蛋白(MLKL),以及在細胞膜上打孔的Gasdermin家族蛋白(例如Gasdermin D)。有趣的是,這兩類蛋白分別對應着兩類不同的細胞死亡方式:MLKL被激活時可以導致壞死性凋亡(也就是熱射病中細胞死亡的方式),這是一種由信號激活的細胞自我破壞過程;而激活Gasdermin D會導致細胞焦亡,這是病原體感染后觸發的主要細胞死亡方式。

對於Gasdermin D,此前已有研究發現這種蛋白在感染誘發的膿毒症中起到了關鍵作用:它的過度激活會導致彌散性血管內凝血與多器臟衰竭。沒錯,這些癥狀同樣是熱射病的典型癥狀。

這樣的聯繫給了呂奔教授團隊啟發:對於這兩種癥狀極其相似的危重症,又都涉及到細胞程序性死亡,而Gasdermin D的過度激活引發了膿毒症的癥狀,那麼熱射病中類似的癥狀是否和MLKL有關呢?

MLKL的激活受到了受體相互作用蛋白激酶3(RIPK3)通道調控,因此,研究團隊試圖通過小鼠實驗檢驗RIPK3通道與MLKL在熱射病中的作用。敲除了RIPK3基因后,處於致命高溫、高濕度環境中的小鼠幾乎不再出現熱射病的相關癥狀;而在敲除了MLKL基因的小鼠中,大多數也都活了下來。這一系列實驗說明,熱射病中的細胞程序性壞死主要由RIPK3通路,以及RIPK3的磷酸化底物MLKL所調控。

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接下來,研究團隊順藤摸瓜,向下一個問題發起了挑戰:熱應激又是如何影響RIPK3通道的?他們將目標鎖定為Z-DNA結合蛋白-1(ZBP1):在小鼠實驗中敲除ZBP1基因后,同樣能避免熱射病的癥狀。

研究發現,ZBP1的啟動子區域中存在熱休克因子1(HSF1)的結合位點,因此熱應激可以通過HSF1增加ZBP1的表達,並且ZBP1的激活機制與核酸識別無關。隨後,ZBP1進一步誘導RIPK3通路激活,最終引發細胞程序性壞死。

《科學》:人為什麼會被熱死?中國科學家揭秘中暑致死關鍵機制

值得一提的是,此前的研究發現了ZBP1在抗病毒感染中的作用,而這項研究揭示了這類蛋白在細胞內的第二種功能:誘導細胞程序性壞死。

當我們將ZBP1的兩種功能放在一起,或許就能理解這個機制出現的原因。感染常常導致高燒,過高的體溫或能通過激活ZBP1促進病原體被清除、促進炎症反應。然而,持續暴露於環境高溫將過度激活這個細胞壞死過程,造成多種致命癥狀。

這個為了生存而演化而來的機制,卻正將更多人置於危險的境地。而當人們逐漸揭開熱射病的分子機制,那些高危人群或許能迎來更安全、有效的防治策略。

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