大多數哺乳動物，包括人類，都有兩條性染色體，即X和Y。通常從父母雙方各繼承一條性染色體，它們在身體的每個細胞中配對為XX或XY。擁有XX染色體的人通常被認為是女性，而擁有XY染色體的人通常被認為是男性。這些染色體上的基因在發育和功能方面發揮着關鍵作用–包括心臟病如何發展。
在加州大學聖迭戈分校副教授Brian Aguado成為研究性染色體如何影響心臟的生物醫學工程師之前，我在高中科學課上以花貓為例，了解了X染色體的一個奇特功能。
雌性花貓幾乎總是有橙色和黑色斑點的毛髮，因為定義毛髮顏色的基因在X染色體上找到。當一隻橙色的貓與一隻黑色的貓交配時，通常從父母雙方各繼承一條X染色體的雌性後代會有橙色和黑色的混合毛髮–一條X染色體編碼橙色毛髮，而另一條編碼黑色毛髮。由於這個原因，通常有一條X染色體和一條Y染色體的公貓有純橙色或黑色的毛髮。
這種毛色的性別差異在生物學上是如何發生的？事實證明，具有XX染色體的細胞經歷了X染色體去活化（X-inactivation）。來自父母一方的X染色體在一些細胞中失去活性，而從父母另一方繼承的X染色體在其他細胞中失去活性。在雌性花貓的細胞中，如果一條X染色體來自橙色毛髮的父母，而另一條X染色體來自黑色毛髮的父母，那麼X染色體失活會導致橙色和黑色毛髮的斑點。
X染色體去活化的發生是因為像貓和人這樣的生物體只需要一條X染色體就能正常運作。為了確保正確的“劑量”，每個細胞中的一條X染色體被關閉。但失活的X染色體上的一些基因逃脫了失活的命運，繼續保持開啟狀態。事實上，人們的X染色體上有多達三分之一的基因可以逃脫失活，它們被認為在調節健康和疾病方面發揮着作用。
由於X染色體失活只發生在那些擁有一條以上X染色體的人身上，像Brian這樣的研究人員一直在研究第二個X染色體上逃避失活的基因如何影響XX染色體的人的健康。他們已經發現，對於某些情況，細胞性別可能是問題的核心。
心臟的變化
X染色體逃逸基因部分調節的一種疾病是主動脈瓣狹窄，這是一種控制血液流向身體其他部位的心臟部分變硬和變窄的情況。這使心臟更努力地泵血，並最終可能導致心臟衰竭。就像一個人試圖推開一扇鉸鏈生鏽的門一樣，心臟會感到疲憊。目前還沒有有效的藥物可以減緩或阻止主動脈瓣膜疾病的癥狀。
Brian的實驗室研究性染色體如何影響像主動脈瓣狹窄這樣的心血管疾病。以前的研究表明，XX染色體和XY染色體的人的瓣膜會以不同的方式變硬。一般來說，XX染色體的人有更多的疤痕，稱為纖維化，而XY染色體的人有更多的鈣質沉積。鑒於這些差異，Brian懷疑給每個人服用同一種藥物可能不是治療主動脈瓣狹窄的最佳方法。但是，是什麼導致了這些差異呢？
總的來說，研究人員認為性激素驅動了瓣膜組織僵化的性別差異。的確，絕經期雌激素水平的下降會加劇心臟纖維化。然而，對XX和XY小鼠心血管疾病的研究發現，即使通過手術切除了產生性激素的生殖器官，性別差異仍然存在。
Brian和他的團隊假設，逃避X染色體去活化的基因是XX染色體的人所特有的，可能是驅動這些瓣膜僵化的差異。為了測試這個想法，研究人員使用水凝膠開發了生物工程的閥門組織模型。水凝膠比傳統的培養皿介質更能模擬瓣膜組織的硬度，使他們能夠在一個更接近人體的環境中研究心臟細胞。
研究人員發現，他們在水凝膠模型上生長的細胞能夠複製在瓣膜組織中看到的性別差異–即XX染色體的瓣膜細胞比XY染色體的細胞有更多的瘢痕。此外，當他們減少逃避X染色體失活的基因的活性時，他們能夠減少XX染色體細胞的瘢痕。
研究人員的下一步計劃是利用他們的模型來確定哪些治療方法對基於細胞性別的主動脈瓣狹窄效果最好。他們發現，XX閥細胞對這些針對促進瘢痕形成的基因的藥物的敏感性低於XY細胞。然而，專門針對逃避X染色體去活化的基因的藥物，對XX細胞的影響更強。
為所有人提供公平的護理
心血管疾病方面的性別差異很嚴重。例如，儘管有指南的建議，但女性比男性更不可能被開具心血管藥物，而且變性人的心臟病發作率比同性別的人要高。
研究人員的工作為在開發心血管疾病的醫療療法方面實現公平又邁出了一步。通過考慮性染色體，Brian和他的團隊相信，可以為每個人優化治療策略。